编者按：今天“代谢简史”栏目的主角是法国著名的生理学家Claude Bernard（克劳德·伯纳德），他第一个发现胰液是作用于脂肪、糖和蛋白质三类主要营养物质的重要消化液；证实了肝脏把糖合成糖原储存在细胞内；提出了内环境恒定的概念等。1979年，JAMA刊发专文纪念他去世100周年；2013年，Diabetes发文庆祝他的200岁诞辰；甚至在2018年，Lancet子刊还回顾历史，称他“不是个普通人”。每年的EASD大会上，Claude Bernard奖被人们视为糖尿病领域最高的荣誉——他的名字一直没被人们忘记，还紧紧地和糖尿病、和内分泌连在了一起……

酿酒师的儿子的研究之路

       1813年7月12日凌晨三四点，在法国东部薄酒莱的圣朱利安（Saint-Julien en Beaujolais）的一个酿酒师的家里生下了一个小男孩Claude Bernard。作为商人的后代，男孩儿家里既种葡萄，也会酿酒，四代人积累下的财富让他的童年时光过得不错。父母还陆陆续续给他生了三个妹妹，虽然只有一人成年，但孩子总是无忧无虑的。

Claude Bernard出生的房子

       1828年，也就是Bernard十五岁的时候，他的父亲原本想扩大业务挣一笔，于是就豪气地借了1万法郎。可没想到投资失误，转瞬间家里就债台高筑，土地、房子、花园都被用做抵押，连一根在他们家呆了四代的老葡萄藤都没保住。原本是酿酒师的父亲只能百般努力，甚至还想出了去学校里教书挣钱的办法。可是，这一切的努力并没有扭转家庭的境况，直到父亲去世，家里的债也还没有还清。
       那还是路易十八治下的法国，一个穷苦酿酒师的儿子有什么资格去读书呢？不过，凭着小时候和牧师学的那点拉丁语，Bernard还是在镇上耶稣教会学校读了一点书，但完全没有接触到过自然科学。18岁从中学毕业之后，他先跑去了里昂的一家药店做了一年半的学徒，后来他又在药剂师和市长的保荐之下重新回到学校，学的是兽医。
       在课余时间，他喜欢看看戏，甚至写写剧本。药剂师对于自己学徒不务正业的样子可真是气不打一处来，学徒生涯也就此告吹，被赶回了家里。文艺青年Bernard倒也不以为意，“家里蹲”了一年之后，他兴冲冲地带着自己的剧本和推荐信北上巴黎。可十九世纪的“巴漂”一样不好做，看完他的剧本之后，文学评论家Saint-Marc Girardin直接就让他“弃文从医”。
       没机会靠笔吃饭的Bernard倒也不灰心，反手就在巴黎医学院拿起了刀。1839年，他成了一名实习外科医生。虽然在实习考试的时候Bernard的排名排名几乎垫底，但他精妙的解剖手法引起了当时著名医生Francois Magendie的注意：“小伙子不错啊，跟着我学做研究吧！”1841年，他成了Magendie的试验助手，也正是那一年，他找到了自己的使命所在——
       一个酿酒师的儿子，正式开启了他“虐兔狂魔”的生涯。

Claude Bernard

三个实验与“内分泌”的诞生

       在Magendie的麾下Bernard主要从事脊神经的研究，并发表了一篇关于面神经鼓索的论文。1843年，Bernard以论文《胃液及其在营养中的作用》获得了MD学位，但他却未能通过在医学院任教的考试，不得已在1844年辞去了实验助理的工作，并在私人实验室里谋生。1845年，他与巴黎一名富有医生的女儿成婚，6万法郎的嫁妆成了他继续研究的资本。虽然他的研究曾经中断过一段时间，但已经发表的成果冥冥之中预示了他今后的研究方向——神经和新陈代谢。
       他最喜欢的实验对象是兔子，第一个重要的实验研究是关于胰腺的工作。这项工作他在1846年就完成了，但直到两年之后才发表出来。在此之前，人们认为胰腺的分泌功能主要在于稀释胆汁、调节酸碱度，以利于消化液和食物能够在肠道中充分混合。然而，Bernard则以兔子作为实验对象，证明了胰腺分泌的胰液在消化中的重要作用，它能够“打破”食物中的脂肪成为脂肪酸和甘油。同时，他还证明了消化主要发生在小肠中，而不是之前人们所认为的胃里。这篇论文为他赢得了1848年的法国科学院的实验生理学奖。
       第二个实验则与内分泌的关系更为密切。当时的人们认为葡萄糖是通过淋巴系统被运输到血液中并在那里被“燃烧”，也有一些看法则认为，葡萄糖会被运输到肺里被“燃烧”。Bernard在他红色的笔记本里写到：“碳水化合物的消化分为两步，1）转化为葡萄糖；2）葡萄糖在肺里被‘燃烧’。可这是真的吗？”
       为了弄清楚这一过程，Bernard认为他不得不在血液中找到糖，从葡萄糖被吸收的肠道开始，看看这些糖会沿着血管跑到哪儿去。他这次放过了兔子，先用了狗作为实验对象。他首先给狗喂了甜汤，随后在消化的过程中让狗“壮烈牺牲”。他在肝静脉中找到了糖，用逻辑可以断定，这些静脉中的葡萄糖全都来自于狗喝的甜汤。一般人的实验往往做到这里就戛然而止了，但Bernard并没有就此止步。
       他又找来了一条狗，花了2周专门只为喂它吃肉，并在消化的过程中检查这条狗肝静脉中的葡萄糖含量。他惊讶的发现，没有吃过糖，居然血液里也会有糖！这件事对现在的我们而言可能只是生物化学的常识，但在那个“用肺燃烧葡萄糖”的年代，足以使得Bernard震惊不已，他在那本红色的笔记本里写到：“我一点儿都不懂……”

Claude Bernard和学生一起做实验

       1848年，他将研究的结果集结，又发表了一篇凝结了无数兔子血泪的文章名为《关于糖的来源》。文中认为，通常心脏和肝脏的血液中总是含有糖，而这些糖是由肝脏合成的，与碳水化合物或糖的吸收无关。1853年，他以论文《肝脏的产糖功能》获得了PhD学位。
       而下一个问题则是，肝脏中糖以怎样的形式储存。问题的答案到1855年才被揭晓。那年的2月，Bernard终于在肝脏中发现了糖原，一种白色的淀粉类物质。他发现这种复杂的物质是人体以葡萄糖为原料合成的，可以作为碳水化合物的储存并在需要的时候再分解成葡萄糖，使血糖保持一个恒定的水平。
       这一系列的研究表明，消化系统不仅能够将复杂的分子分解，也可以反其道而行之，从简单的分子中构建出复杂的物质。他成功发现肝脏除了分泌胆汁之外，还具有某种“内分泌”（internal secretion），即向血液中分泌某些物质的功能——这也为糖尿病病因的探索打下了基础——1969年起，欧洲糖尿病学会（EASD）以他的名字命名了学会的最高奖项，以表彰那些在糖尿病研究领域中引领创新、成就丰硕的个人。
       同一时期，他还做出了第三个伟大的发现，解释血管的神经对于血液供应的调节机制。他发现，血管的神经能够根据环境中温度的变化调节血管的舒缩。比如，在寒冷的冬季，皮肤的血管会收缩以保存热量，而在炎热的夏季则会舒张以帮助散热。这种调控机制，就类似于肝脏调节血糖的功能一样，说明机体在外部条件的变化中能够维持“内环境”的“稳态”——“内环境”（milieu intérieur, internal environment）这个词由Bernard首次提出，而“稳态”（homeostasis）概念的提出也深受他工作的启发——在内分泌诞生的那个黎明。

他说要有生理学，于是就有了生理学

       从1844年灰溜溜地辞去实验室工作之后已经是第十个年头，Bernard已经从一个默默无闻的实验助理成为了科学界的新星。1854年，索邦大学专门为他创立了一个普通生理学教授席位，同年Bernard还成为了法国科学院院士。1855年当Magendie去世时，Bernard又接替了他法兰西学院正教授的位置。索邦大学没有为他提供生理学实验室，1864年法皇拿破仑三世便下令为他在大学和巴黎植物园（Jardin des Plantes）的自然科学博物馆里建立了两处实验室。1868年，Bernard离开了索邦大学，成为了博物馆的新任普通生理学教授。

实验室的纪念碑

       不过，沉醉于胰腺、肝脏和小肠之间的Bernard或许怎么也没有想到有一天自己的消化系统也会出现问题。1860年起，逐渐加重的慢性肠炎影响了他的胰腺和肝脏，身体状况已经不允许他再经常去做实验了。于是，他回到了家乡圣朱利安，慢慢放下了刀，再次拿起了笔。只不过这次写的不是剧本，而是把时间花在了一本名为《实验医学研究入门》的书上。这本书奠定了实验生理学在医学，乃至科学中的地位。书中的Bernard既是一个科学家，也是一个哲学家。他清晰地表述了科学方法——假设、实验、推理……他写道：“实验室是科学和医学的庙堂！”
       1877年的秋天，Bernard的健康状况急转直下。1877年12月28日他最后去了一次实验室，不小心得了感冒，随之而来的则是肾盂肾炎。1878年1月6日起，他不得不一直卧床养病，在折腾了四十几天之后他依然清醒，在他的家人和最喜欢的学生的陪伴下于1878年2月10日晚上21:30去世。他成为了第一个享受法国国葬礼遇的科学家，当时的Nature、BMJ、NEJM都刊发了他的讣告以及纪念文章。

       1979年，JAMA刊发专文纪念他去世100周年；2013年，Diabetes发文庆祝他的200岁诞辰；甚至在2018年，Lancet子刊还回顾历史，称他“不是个普通人”。每年的EASD大会上，Claude Bernard奖被人们视为糖尿病领域最高的荣誉——他的名字一直没被人们忘记，还紧紧地和糖尿病、和内分泌连在了一起……

reference
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[11] Jörgens V, Grüsser M. Happy birthday, Claude Bernard. Diabetes. 2013 Jul;62(7):2181-2. doi: 10.2337/db13-0700.　　
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[13] European Association for the Study of Diabetes. Claude Bernard Medal and Lecture. Available at: https://www.easd.org/prizes/claude-bernard.html Last assessed on 2019-03-28.