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糖尿病患者血压目标值多少最佳？中国大型多中心研究BPROAD蓄势待发
代谢网
· 2019/07/22
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编者按：2019年7月11日-13日，大连，中国医师协会内分泌代谢科医师年会正在如火如荼地举办中。本次年会上，关于糖尿病合并高血压患者的血压治疗目标成为会议的焦点。SPRINT试验的主要研究者之一，来自田纳西州田纳西大学的William C.Cushman教授针对SPRINT研究及ACCORD研究作了精彩地解读。同时，由中国工程院宁光院士牵头开展的“中国成人2型糖尿病降压治疗目标（BPROAD）研究”在本次会议上亮相，王卫庆教授为大家作了详细地介绍。
高血压患者究竟把血压控制在多少获益最大？这个问题一直困扰着学术界。于是学者们进行了一系列的相关研究来证实这个问题，其中（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究和（Systolic Blood Pressure Intervention Trail，SPRINT）研究无疑是其中的“明星”。
ACCORD研究是由美国国立卫生研究院（NIH）等多个政府部门资助的大型临床试验，其中文含义为“控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动”。研究纳入了10，251名有心血管疾病高风险性的中/老年2型糖尿病患者，通过集中目标于三种重要的心血管疾病危险因素（高血糖、高血压、高脂血症）来确定是否可以降低2型糖尿病患者的心血管事件的发病率，如图1。
图1
SPRINT研究同样由美国国立卫生研究院（NIH）资助，中文翻译过来就是“收缩期血压干预试验”。SPRINT研究旨在探索高血压人群的最佳降压目标，在这项随机、单盲的多中心试验中，纳入9361例收缩压大于≥130 mmHg、年龄50岁以上的高血压患者，而且至少包括一项其他危险因素，如临床或亚临床心血管疾病、慢性肾病（eGFR 20~59 ml/min/1.73m2）；不包含有卒中病史、糖尿病、大量蛋白尿、多囊肾、终末期肾病（eGFR<20 ml/min/1.73m2）人群。将受试者随机分入强化降压组（目标收缩压120 mmHg）、标准降压组（目标收缩压140 mmHg）。主要复合终点包括心肌梗死（MI）、其他急性冠脉综合征（ACS）、卒中、心衰或心血管死亡，如下图2。
图2
ACCORD研究VS.SPRINT研究，强化降压可不可取？
ACCORD-BP研究是ACCORD研究中的一项分支研究，入选患者 4,733例（平均年龄62 岁，女性 48％）平均随访5年，旨在对比强化治疗组收缩压控制在<120mmHg(n = 2,362)与标准治疗组收缩压<140mmHg(n = 2,371)对预防糖尿病患者心血管事件作用的影响。
经过5年的随访发现，强化治疗组与标准治疗组每年心血管死亡、心肌梗死或卒中 1.87％ vs 2.09％( p = 0.20)，全因死亡1.28％ vs 1.19％ (p = 0.55)，非致死性心肌梗死1.13％ vs 1.28％ (p = 0.25)，脑卒中0.32％ vs 0.53％ (36 vs. 62 例，p = 0.01)。严重不良事件（低血压或高血钾）3.3％ vs 1.3％ （77 vs 30例，p < 0.001)，低血钾2.1％ vs1.1％ (p = 0.01)。血清肌酐升高2.9％ vs 8.4％ (p < 0.001)，尽管还有其他肾功能指标显示强化治疗组肾功能有进一步受损趋势，但肾功能不全两组无显著性差异，如下图3
图3
与标准治疗组比较，2型糖尿病患者尽管强化治疗可预防卒中发生（降低卒中发生率40％），与收缩压<140mmHg 相比，将收缩压控制在<120mmHg水平，并不能降低联合心血管事件、全因死亡和致死性心肌梗死发生率，而且低血钾及严重不良事件的发生率显著增加。
而SPRINT研究结果显示，强化降压组和标准降压组之间血压很快出现差异，并呈持续性（见图4）。1 年时，强化降压组与标准降压组的平均收缩压分别为 121.4 mmHg 与 136.2 mmHg，平均相差 14.8 mmHg，舒张压分别为 68.7 mmHg 和 76.3 mmHg。随访 3.26 年之后，强化降压组与标准降压组的平均收缩压分别为 121.5 mmHg 与 134.6 mmHg。
图4
主要终点事件方面，强化降压组和标准治疗组分别发生 243 例（1.65%/ 年）和 319 例（2.19%/ 年），终点事件曲线在 1 年时开始分离（见图 5），主要复合终点和其它预先设定的次要终点组间差异一致。
图5
全因死亡方面，强化降压组和标准治疗组分别死亡 155 例和 210 例，死亡率曲线在 2 年时开始分离，强化组心血管死亡相对风险较标准组降低 43%（见图 6）。随访 3.26 年期间，为预防主要终点事件、全因死亡和心血管死亡而需要治疗人数分别为 61 人、90 人和 172 人。在预先设定的亚组中，强化治疗同样降低主要终点及全因死亡事件发生率。
图6
值得注意的是，因强化降压组患者获益显著，SPRINT试验已经被叫停，但美国国家衰老研究所（National Institute on Aging, NIA）继续随访发现强化降压可显著降低轻度认知障碍的患病风险（HR, 0.81; 95% CI, 0.69-0.95），以及降低患轻度认知障碍或很可能痴呆的风险（HR, 0.85; 95% CI, 0.74-0.97），此项研究结果已于2019年1月在JAMA杂志上刊发。（如图7）
图7
一个说强化降压没用甚至有害，一个证明强化降压效果棒棒哒，两个研究得出了不同的结论，这是为什么呢？
2018年，心血管疾病领域权威杂志JAHA上针对两个研究的不同发表了一篇研究文章，SPRINT研究评估了强化（<120mmHg）与标准（<140mmHg）SBP目标值对CVD事件和全因死亡率的影响。研究人员使用了2×2因子设计，ACCORD BP研究除了评估相同的SBP干预，此外还评估了强化与标准降糖。研究人员比较了强化SBP降低对SPRINT研究中复合CVD终点和全因死亡率的影响及其对ACCORD BP研究中每个血糖组别的影响。
在SPRINT研究（风险比为0.75; 95％置信区间为0.64-0.89）和ACCORD BP研究标准血糖组（风险比为0.77; 95％置信区间为0.63）中，强化SBP降低同样降低了复合CVD终点的风险（风险比为0.77；95%置信区间为0.63-0.95;相互作用P=0.87）。然而，强化SBP降低对ACCORD BP研究中强化降糖组复合CVD终点的影响（风险比为1.04; 95％置信区间为0.83-1.29）与SPRINT试验显著不同（相互作用P=0.023）。全因死亡率的模式也相似。（如图8）
由此可见，强化SBP控制对CVD事件和全因死亡率的影响在没有糖尿病的患者和接受标准血糖控制的糖尿病患者中是相似的。强化SBP降低和强化血糖控制之间的相互作用可能掩盖了ACCORD BP研究中强化SBP降低的有益效果。
图8
权威指南如何推荐血压目标值？
2017年ACC/AHA指南推荐：
对于同时有糖尿病和高血压的患者，血压≥130/80mm Hg应起始降压药物治疗，血压目标为＜130/80mm Hg；
对于同时有糖尿病和高血压的患者，所有一线降压药物(即利尿剂，ACEI，ARB和CCB)都是有用和有效的；
对于同时有糖尿病和高血压的患者，存在蛋白尿时，或许可考虑ACEI或ARB。
2019年ADA糖尿病管理指南推荐：
对于具有较高心血管风险（现有ASCVD或10年ASCVD风险＞15%）的糖尿病合并高血压患者，降压目标为＜130/80mmHg；
对于心血管疾病风险较低的患者（10年ASCVD风险＜15%），降压目标为＜140/90mmHg；
对于糖尿病合并慢性高血压的妊娠女性，降压目标为120～160/80～105mmHg。
William C.Cushman教授最后总结道：“大部分证据支持糖尿病患者血压控制在130/80~85 mmHg是合理的，SPRINT研究和ACCORD研究证明在糖尿病高危人群组及糖尿病前期患者中，SBP控制在120mmHg以内获益更大，但是需要更多的数据来支持”。
BPROAD——一项划时代的里程碑式研究
ACCORD研究为迄今比较2型糖尿病患者强化降压（SBP＜120mmHg）和常规降压治疗（SBP＜140mmHg）的唯一随机对照临床试验，未发现糖尿病患者强化降压与常规降压治疗存在主要心血管事件风险差异，然而，因研究样本不足，未能确切回答糖尿病患者降压目标问题。
SPRINT研究同样比较高血压患者强化降压治疗（SBP＜120mmHg）和常规降压治疗（SBP＜140mmHg）。与ACCORD研究结果不同，SPRINT研究发现强化降压治疗可显著降低主要心血管事件及全因死亡风险，然而，因研究未纳入糖尿病患者，也无法回答糖尿病患者降压目标问题。
于是，由中国工程院宁光院士牵头开展的“中国成人2型糖尿病降压治疗目标（Blood pressure Control Targetin Diabetes Trial,简称BPROAD）研究”将为中国确定成人2型糖尿病血压控制的目标提供最全面的数据。
上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任王卫庆教授为大家详细介绍了BPROAD研究目前的进展。
本研究选取了全国12702名2型糖尿病合并收缩压升高患者，随机接受强化降压治疗（收缩压至＜120㎜Hg）或常规降压治疗（收缩压至＜140㎜Hg），比较两组主要心血管事件发病风险。研究设计如下图9：
图9
图10
研究启动至今，两组收缩压平稳下降，逐渐拉开差距，目前为6mmHg，常规组收缩压达标（＜140mmHg）已达80%，强化组收缩压达标（＜120mmHg）比例逐渐提高，但目前仍在50%以下，如图11。
图11
BPROAD研究理想的血压调控目标是：如图12
研究进展至9~12个月，强化组与常规组收缩压差异需达到15 mmHg以上；
研究进展至9~12个月，强化组与常规组收缩压达标比例均需达到80%以上。
图12
2型糖尿病
文章来源：代谢网
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