导语：2019年6月9日美国旧金山时间，在美国糖尿病协会（ADA）会议上，研究人员发布了一项研究表明，单疗程抗体疗法teplizumab可将糖尿病风险降低将近40%，1型糖尿病（T1DM）发病推迟至少2年[1]。该研究同时发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。Science同时发表评论，用“里程碑”形容该试验。

糖尿病预防是个令人诅丧的领域

      在美国有超过100万人患有1型糖尿病[2]，他们需要持续监测血糖水平和胰岛素注射来维持生命，并且有长期并发症的风险，如心脏病、失明和肾功能衰竭。T1DM是一种慢性自身免疫性疾病，会破坏产生胰岛素的β细胞，相比较于更常见的2型糖尿病（T2DM）会自行产生胰岛素，T1DM患者体内无法正常生产胰岛素，需要依赖于外源性胰岛素生存。

      随着时间推移，科学家们了解到T1DM在被诊断前就已经开始了。对胰腺的轻微攻击是由免疫系统的哨兵T细胞领导的，这些攻击可以通过血液中的抗体标记检测出来。在这场平静的战斗中，胰腺中的β细胞基本上完好无损，这为干预和拯救它们提供了一个至关重要的窗口。

      当研究人员开始预测糖尿病患者亲属患糖尿病的风险时，预防显然是下一步。但是美国和欧洲的一系列预防试验（从口服胰岛素到高剂量的维生素B）的研究结果都是令人沮丧的：尽管在某些特定的人群中有希望的迹象，但没有一项研究取得广泛的成功。“这是一个完全令人失望的领域，”领导这项新临床试验的耶鲁大学内分泌学家Kevan Herold说。

Herold突发奇想

      CD3抗体药物最初是用来关闭激活的T细胞，以阻止自身免疫性攻击。20世纪90年代早期，Herold就提出一个想法：如果CD3抗体能对抗导致T1DM的胰腺T细胞攻击，结果会怎样？有趣的是，在小鼠患病之前，他们将CD3抗体注射到小鼠糖尿病模型中，这种治疗使它们中的许多小鼠免于患糖尿病。

      另一个开创性时刻出现在1994年，当时法国免疫学家Lucienne Chatenoud和Jean-François Bach报道CD3抗体在新诊断小鼠中逆转了糖尿病。这对搭档还对药物的使用时间进行了优化：对于T细胞加速并出现胰脏病变、正处于或刚刚发展成糖尿病的动物，这种药物似乎效果最好。

由动物实验到临床转化，一波三折

      2000年，Herold从老鼠实验转移到临床试验，但是伴随而来的是道德问题。预测谁会患上糖尿病尚处于起步阶段，而为那些可能永远不会生病的人提供一种具有潜在风险的实验性药物的想法令人担忧。此外，T1DM是一种儿童疾病，一半的患者在12岁之前就被诊断出来，这加剧了预防试验的伦理困境。

      所以Herold专注于最近被诊断出来的人，他希望是CD3抗体能帮助这些人保留仅剩的少量β细胞，这些细胞随着疾病的进展会继续被破坏。他推断，这种保存可能意味着注射更少的胰岛素就可以更好地控制血糖水平。2002年，他的团队在NEJM上发表的研究表明，接受CD3抗体治疗一年多后，12名患者中有9人维持或提高了胰岛素的产量。

      2010年，这个项目又陷入停顿：两家制药公司报告显示，在对新诊断患者进行大规模试验，发现两种不同CD3抗体未能达到预期目标。这几乎是毁灭性的结果，每个人都说“好吧，这行不通”。

里程碑试验：CD3抗体治疗降低糖尿病发生风险，发病推迟至少2年

      面对质疑，Herold团队和其他一些人仍然抱有希望。他们坚持认为，除了其他因素，制药公司试验依赖的剂量过低，而且参与者没有自身免疫性糖尿病都可能是造成这一结果的因素。Herold说服了一个名为TrialNet的糖尿病临床试验网络来支持CD3抗体的预防研究。TrialNet当时由Skyler担任主席，现在由华盛顿西雅图贝纳罗亚研究所(Benaroya Research Institute)的内分泌学家Carla Greenbaum领导。多年前，TrialNet在北美、欧洲和澳大利亚建立了一个庞大的T1DM筛查中心网络，对他们进行了鉴定。TrialNet的目标之一是追溯1型糖尿病的自然历史，包括数千名患者的亲属。

      2011年，它向志愿者开放，测试了名为teplizumab的CD3抗体。试验小组的重点是招募那些血糖不稳定，血液抗体也在糖尿病的边缘徘徊的受试者（表1）。已有研究提示，这类人群在未来5年内患糖尿病的几率为75%。

      该研究[1]共有76名参与者（其中55名[72％]≤18岁）接受了随机分组，其中44名为teplizumab组，32名为安慰剂组。 teplizumab组诊断1型糖尿病的中位时间为48.4个月，安慰剂组为24.4个月；接受teplizumab治疗的患者中有19例（43％）诊断出1型糖尿病，接受安慰剂治疗的患者中有23例（72％）被诊断出；诊断1型糖尿病（teplizumab与安慰剂）的风险比为0.41； teplizumab组的年诊断率为14.9％，安慰剂组为35.9％。总而言之，Teplizumab在高风险参与者中延迟进展为临床T1DM（图1）。

      去年年底，当需要分析数据时，Herold却迟疑了。“我一直在拖延，”他说，因为他担心失败。然而，两组之间的差异在统计学上是明显的。在治疗组中，诊断糖尿病的平均时间是4年多一点；而安慰剂组则是2年。服用实验药物的患者中，43%的人在5年后患上糖尿病，而服用安慰剂的患者中，这一比例为72%。接受teplizumab单抗治疗并具有某些基因变异的患者似乎特别有可能避免疾病。

CD3抗体的安全性问题

       “在这么少的病人身上显示出效果，我原以为很难”，Chatenoud说，他没有参与这项试验。“这就是为什么我认为这是如此有意义的工作。这些数据首次表明，预防1型糖尿病的进展是可能的。”

      尽管一些研究人员将这项研究描述为一项预防试验，但Herold急忙指出：“严格来说，这项研究的目的是测试T1DM发作的延迟，而不是预防。测试预防可能意味着等待受试者死亡以确认他们保持无糖尿病，这显然是不可行的。不过，他和他的团队想知道，是否有一部分人能够真正预防，这将需要许多年的时间来发现。”

      佛罗里达大学盖恩斯维尔分校糖尿病研究所的病理学家Mark Atkinson说：“获得两年的无胰岛素生活，我认为这意义重大。你不得不想到，父母在检查孩子的血糖水平时，会减少至少2年的夜间起床时间，同时还可能降低长期并发症风险。两周的teplizumab注射对于额外的无糖尿病时间来说是‘一个很小的代价’”。

      关于对teplizumab的安全担忧，这一点很关键。到目前为止，已有超过800人接受了治疗，所出现的副作用似乎可以不用担心。在试验中，常见的副作用主要包括皮疹和白细胞计数低，但这在接下来的几周内都消失了（表2）。

       现在最大的问题是接下来会发生什么?一些人说，对teplizumab单抗进行更大规模的预防试验可能具有挑战性，因为现在给年轻人服用安慰剂可能很难被证明是正确的。一个主要的障碍是，尽管Herold的试验主要针对那些有糖尿病患者的一级亲属，但至少85%的糖尿病患者没有家族病史，这意味着需要大规模的筛查才能覆盖到每一个有患病风险的人。

      不管接下来会发生什么，加州大学旧金山分校的免疫学家，研究小组的参与者Jeffrey Bluestone说：“这些结果开辟了新的篇章，并且真正的艰苦工作也正在开始。这将意味着考虑如何推动这种治疗，并探究最有可能帮助的人。”

参考文献
1. Kevan C. Herold, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. The New England Journal of Medicine, June 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1902226
2. Jennifer Couzin-Frankel. In milestone trial, experimental drug delays type 1 diabetes. Science, June 10, 2019. Doi:10.1126/science.aay3174