导语：在过去十年中，用于人类微生物群研究的资金超过了17亿美元，主要在美国、欧盟、中国等国家进行，证实了微生物组群对人类健康和发展的重要性。例如，现在人类已经获知新生儿从母体中获得最初的微生物群[1]，无法被消化的母乳中的糖会影响婴儿肠道的微生物群落[2]，从而进一步影响婴儿的免疫系统[3]。

人类微生物组计划正式启动

       2007年，美国投入了2亿美元启动了庞大的人类微生物组计划（Human Microbiome Project，HMP），旨在推进更先进的微生物领域的发展，包括更新计算分析工工具，临床标准以及建立微生物参考数据库，该项目的第一阶段旨在确定在没有明显疾病的情况下，是否存在“健康”微生物群落的共同元素，主要涉及口腔、皮肤、鼻腔、肠胃道和泌尿生殖道，在基础人群和患有特定疾病的“示范”人群均建立了典型的微生物种类和酶库、普遍存在的或特异的代谢功能的组合，以及决定这种变异的一些宿主因素(如种族或民族)。因此，HMP (HMP1)的第一阶段获得了丰富的群落资源:从大量的组织、个体和群体中分离出来的微生物和群落的核苷酸序列、可复制的全体微生物组和数据、微生物组分析和流行病学的计算方法。
       HMP1的主要发现之一是微生物组的分类通常与宿主表型没有很好的相关性——这往往可以通过流行的微生物分子功能或个性化的特异菌株组成更好地预测，这一发现为HMP2奠定了基础，整合HMP(iHMP或HMP 2)，旨在探索宿主与微生物之间的相互作用，包括免疫、代谢和动态分子学活性，以便更全面地观察宿主与微生物之间的相互作用（详见图1）。

图1  第一阶段和第二阶段HMP

Nature封面刊文发布3大重要研究成果

       时隔12年，HMP硕果累累，3项极为重要的研究荣登Nature杂志封面，包括微生物群体与前驱性糖尿病、怀孕和早产以及炎症性肠道疾病之间的联系。

图2  2019年5月30日nature杂志封面

生物菌群和糖尿病前期

       2型糖尿病(T2D)影响着10%以上的美国成年人，另有30%的人表现出这种疾病的早期症状(称为糖尿病前期)，后者中的70%在一生中会患上糖尿病。T2DM具有复杂的宿主-微生物相互作用的特点已得到证实,但人类对于糖尿病前期的系统变化、微生物群对其影响以及全面转变为T2DM的关键因素知之甚少。
       作为HMP2的一部分，整合人类微生物群项目（IPOP）在大约为期4年的健康、呼吸道病毒感染(RVI)期和其他干扰期内，对106名健康和糖尿病前期患者进行了追踪随访，包括血细胞、代谢分子、血浆蛋白和激素等，并分析了两组人群对微生物的免疫反应能力，研究结果[4]显示胰岛素抵抗的参与者与对胰岛素敏感的参与者在基线水平上，存在明显不同的分子和生物菌群模式，胰岛素抵抗和胰岛素敏感的个体在RVI或体重变化时表现出特定的分子和微生物变化，在RVI期间，与胰岛素敏感者相比胰岛素抵抗参与者的炎症反应明显减少并出现延迟，与此同时，肠道菌群发生了变化；这项研究发现了数百种在前驱糖尿病发展为2型糖尿病过程中发生变化的分子，不仅可以解释2型糖尿病的发病机制，也可以用作早期筛查。最后这项研究也提供了如何利用宿主-微生物组学和相关的新兴技术来更好地管理人类健康的重要模式。
       值得高兴的是,我国学者也有对肠道菌群和代谢性疾病的研究，其中上海交大医学院附属瑞金医院宁光院士团队一项研究[5]揭示了在中国人肥胖的肠道菌群组成，发现一系列丰度显著异于正常人群的肠道共生菌，多形拟杆菌（BT菌）口服可降低小鼠血清谷氨酸浓度，增加脂肪细胞的脂肪分解和脂肪酸氧化过程，从而降低脂肪堆积，达到减重效果。当然，针对中国人群开展的肠道菌群与代谢性疾病的研究仍在继续！

图3  糖尿病前期个体对饮食紊乱和传染病的不同宿主和微生物反应

阴道微生物和妊娠及早产

       早产会给新生儿带来毁灭性的后果，包括死亡和永久性的残疾。在美国，大约10%的新生儿为早产（PTB），在资源较少的国家发病率更高。在众多因素中，女性生殖道的微生物群是早产的重要因素。多微生物群组研究：妊娠倡议研究小组(MOMS-PI)，作为HMP2的一部分，对孕妇的微生物群落进行了描述，以衡量其对PTB风险的影响(图4)。
       该项目对1 527名妇女进行了纵向的妊娠跟踪，揭示了阴道微生物群的时间变化与足月妊娠的关系[6]。通常妇女开始妊娠时阴道微生物群较为复杂，在妊娠中期转向以乳杆菌为主导的微生物菌群，早产孕妇的阴道中缺乏脆乳杆菌，但是却比正常产妇含有更多的细菌性阴道炎相关细菌1（BVAB1）、Sneathia amnii、TM7-H1细菌、一组普雷沃氏菌和另外9个分类单位（taxa）细菌。值得注意的是，这些分类群还与维生素D的低水平有关，提示阴道微生物群可能介导PTB风险与维生素D缺乏之间的关系，同时，阴道促炎细胞因子随之增加。MOMS-PI的这一研究结果提示在妊娠24周前采集孕妇阴道微生物图谱可作为预测PTB风险的一种敏感特异的工具（详见图4）。

图4  妊娠和早产中阴道微生物群及其与宿主因素的关系

肠道微生物群和炎症性肠病

       肠道微生物群在胃肠道疾病中的研究历史由来已久，尤其是在炎症性肠病(IBD)等复杂的慢性疾病中。长期以来，肠道微生物群一直被认为与IBD有关，可能被认为是一种致病或危险因素、作为治疗反应差异性一种解释甚至作为一种治疗的理论依据(例如，粪便微生物群移植)。然而，目前还没有用来解释IBD发病和活动性的特定微生物、分子学和免疫相互作用的模型。
       为了更好地描述疾病期间宿主微生物群失调的机制，炎症性肠病多组学数据库(IBDMDB)在为期一年的时间里对五个临床中心的132人进行了跟踪，作为HMP 2的一部分(图5)[7]，分析了1 785个粪便样本(每两周一次)、651个肠道活检标本和529个血样，生成了微生物和宿主活动的纵向分子综合图谱，显示IBD患者在疾病不活跃时，肠道菌群会恢复到控制时的基线水平，同时研究还制定了一个称为高度不同的微生物组成失调评分，包括了与总体炎症反应有许多共同特征的因素，为IBD的治疗指明了新的潜在方向。这些因素包括肉酰毒碱和胆汁酸的大量转移，血清抗体水平的提高，以及几种微生物的转录改变；这项研究还进一步描述IBD疾病期间宿主-微生物相互作用的稳定性和动态改变，表明患有IBD的参与者肠道菌落和免疫反应的稳定性明显低于健康个体。最后，这项研究构建了一个由2 900多个IBD重要宿主、微生物细胞及分子相互作用的网络，从特定的微生物分类群到人类转录和小分子代谢物。

图5   IBD和宿主微生物群

       经历了12载的HMP两个阶段的研究交出了硕果累累的答卷，它为人类探索疾病提供了微生物群的微视角，然而人类对微观世界的探索仍在继续，HMP的前协调员Lita Proctor评论[8]文章时指出目前大多数研究都过于强调微生物群的类目，是一个相对固定的属性，事实上，只有当我们超越微生物的类目，开始了解微生物之间以及与宿主之间复杂而多变的生态乃至进化关系时，才能发现有助于治疗糖尿病、癌症及自身免疫性疾病等疾病的干预措施。因此，微生物群的探索的道路且长且珍惜，我们期待更多的研究结果呈现！

参考文献
1.Ferretti, P. et al. Cell Host Microbe 24, 133–145 (2018).
2.Kirmiz, N., Robinson, R. C., Shah, I. M., Barile, D. & Mills, D. A. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 9, 429–450 (2018).
3.Thaiss, C. A., Zmora, N., Levy, M. & Elinav, E. Nature 535, 65–74 (2016)
4.https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x
5.https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4358.html
6.https://www.nature.com/articles/s41591-019-0465-8
7.https://www.nature.com/articles/s41586-019-1237-9
8.https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0