肠道微生物决定了人类体内药物代谢的差异性

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代谢网 · 2019/06/06

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导语：近期，顶级学术期刊Nature发布了多篇人类微生物组学研究，其中有糖尿病前期宿主-微生物动态的纵向多组学研究以及肠道微生物与药物代谢个体性差异间的关系，提示科学家们正踏上新征途，开始采用新的多组学研究方法探寻人体微生物组在疾病过程中的变化。
宁光院士团队在近期的Diabetes Care发布的研究指出，在进行血糖监测时除了测定空腹血糖和糖化血红蛋白外，还应考虑2小时后负荷葡萄糖的常规检测。
此外，还有学者根据三代不同检测技术总结出原发性甲状旁腺功能亢进的表型。

1.发现糖尿病前期的一种分子特征

2型糖尿病(T2D)是一个日益严重的健康问题，但人们对其早期疾病阶段、其对生物过程的影响或向临床T2D的过渡知之甚少。为了更好地了解T2D的早期阶段，斯坦福大学基因组学和个体化医药中心的学者们对106名健康和糖尿病前期个体展开了为期4年的研究，深入分析了转录组、代谢组、细胞因子和蛋白质组以及微生物组的变化。
这个丰富的纵向数据集揭示了许多深刻的见解：首先，健康个体之间的这些变化是不同的，同时显示出不同个体内和／或个体间的可变性模式。其次，在呼吸道病毒感染和免疫过程中会发生广泛的宿主和微生物变化，且免疫引发的潜在保护性反应与呼吸道病毒感染不同。此外，在呼吸道病毒感染期间，胰岛素抵抗的参与者与胰岛素敏感的参与者的反应也不同。再次，对成千上万种分子进行全球联合分析揭示了宿主与微生物之间的特定相互作用，这些相互作用在胰岛素抵抗个体和胰岛素敏感个体之间存在差异。最后，该研究还确定了T2D发病前的分子特征，如炎症标志物白细胞介素-1受体激动剂（IL-1RA）和高敏C-反应蛋白(CRP)与外源性诱导的免疫信号结合，这个反应可以作为T2D发病前的个人分子特征。
以上研究结果揭示了健康个体和葡萄糖失调在健康和疾病期间不同的途径和反应，提示了T2D早期疾病发展的规律，为进一步研究健康、糖尿病前期和T2D状态提供了更开放的数据资源。
【Ref：Zhou WY, et al. Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes. Nature 569, 663–671 (2019). https://www.nature.com/articles/s41586-019-1236-x】

2.肠道微生物决定了人类体内药物代谢的差异性

个体在药物反应方面差异很大，这可能会导致治疗延迟和副反应。越来越多的证据表明这种差异与肠道微生物有关，但其分子机制在很大程度上仍不为人知。耶鲁大学医学院微生物发病机理和微生物科学研究所的学者们测量了76种不同人类肠道细菌代谢271种口服药物的能力，发现其中许多药物都是能够被微生物进行化学修饰。
研究人员利用高通量遗传学和质谱技术系统地鉴定了药物代谢微生物的基因产物。这些微生物群编码的酶可以直接和显著地影响小鼠肠道和全身药物代谢，并可以根据基因组内容解释人类肠道细菌和群落的药物代谢活动。这些微生物群基因含量和代谢活动之间的因果关系将人际微生物群的变异与药物代谢中的人际差异联系起来，这对跨越多种疾病适应症的医学治疗和药物开发具有意义。
【Ref: Zimmermann M, et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature June 03 , 2019. Doi: 10.1038/s41586-019-1291-3.】

3.原发性甲状旁腺功能亢进的三代表型

在过去的50年中，原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的临床特征发生了深刻的变化。其变化的表型与疾病的演变有关，从无症状到有症状，再到与高钙血症无关的新形式。简而言之，这种疾病似乎在过去几代人的一生中发生了非常多的变化。在这篇评论中，学者们提出这种疾病的实质没有改变，而现在已确认的原发性甲状旁腺功能亢进的不同表型（表），主要得益于生化和成像技术的进步。

【Ref: Cipriani C, et al. Three generational phenotypes of sporadic primary hyperparathyroidism: evolution defined by technology. The Lancet Diabetes & Endorinology June 03, 2019. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30188-3.】

4.空腹血糖、餐后血糖和HbA1c对中国成人糖尿病及并发症风险的预测价值

各种血糖指标的预测价值仍存在不确定性，因为血糖与糖尿病及其并发症风险极其相关，确定空腹血糖（FPG），2小时后负荷葡萄糖（2h-PG）和HbA1c与糖尿病和并发症间的关系意义重大。

在长达5年的随访中，宁光院士带领的团队记录了8,063例糖尿病，3,014例CVD相关事件，1,624例癌症和2 409例死亡事件。发现当FPG为100-125 mg / dL，2h-PG为140-199 mg / dL，HbA1c为5.7-6.4％（39-47 mmol / d）时，多变量调整的糖尿病前期风险比分别为1.60(1.43-1.79)、2.72(2.43-3.04)和1.49(1.36-1.62)。曲线分析表明FPG、2h-PG和HbA1c水平与CVD、癌症和死亡率呈“J”形相关。当FPG≥126 mg/dL、2h-PG≥200 mg/dL或HbA1c≥6.5% (48 mmol/mol)时，未治疗糖尿病相关的CVD多变量校正风险比为1.18(1.05-1.33)、1.31(1.18-1.45)和1.20 (1.07-1.34)；癌症发生率分别为1.10(0.92-1.32)、1.44(1.25-1.67)和1.08(0.92-1.28)；发生死亡率的风险分别为1.37(1.20-1.57)、1.57(1.41-1.76)和1.33(1.17-1.52)。2h-PG与FPG和HbA1c在内的模型结果显著相关。此外，2h-PG显著提高了预测糖尿病、CVD和死亡事件的统计量。

该研究提示，2h-PG可独立预测包括FPG和HbA1c在内等模型的结果。因此，在检测各项血糖指标时除了FPG和HbA1c之外，还应考虑2h-PG的常规检测，以便更好地评估结果的风险。

【Ref：Lu JL, et al. Predictive Values of Fasting Glucose, Postload Glucose, and Hemoglobin A1c on Risk of Diabetes and Complications in Chinese Adults. Diabetes Care 2019 May; dc181390.Doi: 10.2337/dc18-1390】

甲状腺功能亢进症 2型糖尿病

文章来源：代谢网

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