TODAY研究：改善心率变异性可降低青少年T2D患者心脏自主神经功能障碍的发生风险

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代谢网 · 2019/10/24

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导语：2型糖尿病（T2D）是一种常见的慢性代谢性疾病，随着病程进展常伴随一系列并发症出现，给患者健康造成巨大负担。心血管自主神经功能障碍，是一种T2D常见但未被充分诊断的并发症。其由支配心脏的神经和血管受损导致，引起心律紊乱和心血管动力学异常，可表现为窦性心动过速、运动耐量受损、直立性低血压和无症状性心肌缺血。心脏自主神经功能障碍与心率不齐、心肌梗死和猝死相关，其早期亚临床表性是心率变异性（heart rate variability，HRV）降低，伴有交感和副交感神经功能失调。然而，对青少年T2D患者的心脏自主神经功能和HRV的评估很少。2019年9月发表于Diabetes care 上的一项研究评估了与心脏自主神经功能障碍的相关危险因素，指出HbA1c水平与HRV降低、副交感神经缺失、交感神经超速独立相关。

目前，规模最大的青少年T2D研究是TODAY研究。该研究于2004年7月-2009年2月期间招募了699名新发T2D患者，年龄10-17岁。参与者随机分配到以下三个治疗组：二甲双胍单独治疗、二甲双胍加罗格列酮、二甲双胍加生活方式干预，并随访2.0-6.5年。研究的主要终点事件是治疗失败时间，治疗失败的定义为HbA1c≥8%超过6个月或需要胰岛素治疗。T2P1是TODAY的随访研究，在TODAY研究结束后即刻开始，持续3年。共有453名患者接受了HRV测量，最终纳入研究的被试有397名。

本研究以TODAY队列为研究对象，在T2P1研究的最后一年评估了参与者的HRV，旨在：1.评估TODAY研究参与者的HRV，并确定队列中心脏自主神经功能障碍的患病率；2.确定TODAY研究的治疗方案或血糖控制是否与HRV相关；3.评估心脏自主神经功能与动脉硬化程度间关系。

研究结果

1. HRV与心脏自主神经功能障碍间的关系

表1所示为在校正年龄、性别、种族、吸烟和BMI前后，肥胖对照组与TODAY队列在HRV测量值上的差异。校正后，TODAY队列整体HRV显著降低（SDNN更低），并且伴有副交感神经缺失（RMSSD、PNN50、HF功率降低）、交感神经超速（LF升高）及交感迷走神经不平衡（LF/HF比值增高）。

表1

*注：NN间期的标准差（SDNN）、连续NN间期均方根差（RMSSD）、相邻NN间期波动超过50ms的百分比（PNN50）

2. PWV与心脏自主神经功能障碍间的关系

心脏自主神经功能障碍的定义为与肥胖或瘦对照组相比，在正态分布的极端处有超过三个HRV指数。通过这种计算方式，与肥胖对照相比，TODAY队列中有8.1%患者有心脏自主神经功能障碍；在与瘦对照相比，TODAY队列中有12.6%患者有心脏自主神经功能障碍。患有心脏自主神经功能障碍的患者股动脉脉搏波速度（PWV）更高（P = 0.0001），并且似乎糖尿病、蛋白尿和高血压病程更长。线性回归则提示心脏自主神经功能障碍与PWV股颈动脉独立相关（参数估值0.96，P = 0.0018）。

3. HbA1c与心脏自主神经功能障碍间的关系

研究者还分析了随机治疗分组、血糖控制失败（定义为治疗失败或连续两次HbA1c测量值高于8%）、时间加权HbA1c、糖尿病病程与每个HRV指数的单变量关系。结果未发现随机治疗分组与任何一个HRV指数相关。然而，高HbA1c水平、血糖控制失败、T2D病程分别与SDNN、RMSSD和PNN50 相关（P < 0.05）。

表2

如表2所示，线性回归用于分析HbA1c水平对HRV指数的独立影响。在对年龄、种族、性别、吸烟和BMI进行校正的模型中，研究者发现时间加权HbA1c与较低的SDNN、RMSSD、PNN50和高LF/HF比值独立相关。当使用血糖控制不佳代替HbA1c时，除了LF/HF比值外，其余分析结果相似。将随机分组的糖尿病治疗方案加入模型后没有改变任何相关性。年龄大、BMI高与SDNN、RMSSD、PNN50和LF/HF比值相关。吸烟与LF/HF比值相关。男性性别与高LF/HF比值相关，非西班牙裔黑人种族与RMSSD、PNN50和LF/HF比值相关。

总结

心脏自主神经功能障碍是T2D的并发症之一，在青少年人群中，可增加死亡风险五倍。心血管的自主神经功能障碍可引起致命心率不齐和心源性猝死。高血糖被认为与自主神经的异常信号相关，通过糖化终末产物的积累、激活多元醇途径、缺血诱导的损伤影响支配心血管系统的自主神经纤维。

本研究以TODAY队列为研究对象，评估了青少年T2D患者HRV指数和心脏自主神经功能障碍患病率。研究结果显示，T2D患者心脏自主神经功能障碍患病率上升和HRV降低。青少年发病的T2D患者HRV相关危险因素之前少有报道。本研究结果指出HbA1c水平与HRV降低、副交感神经缺失、交感神经超速独立相关。研究还发现，年龄大、BMI高与HRV降低、副交感神经缺失、交感神经超速相关。吸烟与LF/HF比值增高和交感神经超速相关。这些结果提示，改善BMI、吸烟等与HRV相关的可控因素，可能改善青少年T2D患者心脏自主神经功能障碍发生风险。尽管在TODAY研究中，不同治疗方案间HRV各项指数没有差异，但不能排除治疗方案对HRV的影响，也许需要更为长期的随访才能观察到糖尿病治疗的效果。

本研究就还观察到，心脏自主神经功能障碍与颈股动脉PWV独立相关。心脏自主神经功能障碍与颈股动脉硬化都是糖尿病的潜在并发症，由于自主神经系统负责调节心率和血管张力，因此可能与动脉僵硬度相关。青少年T1D患者和匹兹堡糖尿病流行病及并发症研究等在内的早期研究显示，心脏自主神经功能和动脉僵硬度独立于传统的冠心病危险因子显著相关；成人T2D研究显示HRV与高PWV负相关。

总的来说，TODAY研究中青少年发病的T2D青少年患者提供了一个证据，证明HRV降低与副交感神经缺失和交感神经超速相关。血糖控制、BMI及吸烟这些可调整因素似乎与之相关。

参考文献

Amy S. Shah，et al. Heart Rate Variability and Cardiac Autonomic Dysfunction: Prevalence, Risk Factors and Relationship to Arterial Stiffness in the Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth (TODAY) Study. Diabetes Care 2019 Sep. doi.org/10.2337/dc19-0993.

2型糖尿病心率变异性

文章来源：代谢网

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