我们需要个体化血糖控制目标，但应该如何个体化呢？

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代谢网 · 2019/09/23

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导语：近三十年来，大部分2型糖尿病的治疗指南建议将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在6.5-7.0％的水平。个体化HbA1c的控制目标是一直为人们所倡导，但是目前并没有非常合理的指南和建议。近期很多观点提示适当放宽HbA1c目标值，避免过于严格的血糖控制可能更加有益。但是这些建议对那些血糖容易达标，且负担和风险都很低的病人显然并不适用。毕竟前瞻性队列研究和观察性研究都提示，糖尿病患者HbA1c越低，心血管风险及死亡风险越低，甚至在非糖尿病人群，正常偏低的HbA1c水平也伴随心血管事件及死亡风险的降低。

值得注意的是，在临床工作中，HbA1c目标值并不是一成不变的，随着时间的推移，医务工作者应该不断调整患者HbA1c目标值，不良事件的发生、增加/减少治疗负担的需要都会对HbA1c目标值产生影响。血糖控制需要至少5年才会对患者的血管结局和死亡率产生影响，对于预期寿命较短或有较高健康负担患者，HbA1c的目标值可以有所提高。本文将对以上这些观点背后的研究证据进行介绍和讨论，以帮助读者更好的理解如何确定HbA1c目标值。

回顾历史上的大型血糖监测研究

改善糖尿病患者血糖水平是糖尿病护理的重中之重，因此设定血糖控制目标是糖尿病临床实践中最为根本的部分。在19世纪80年代的早期，随着新型胰岛素以及胰岛素注射技术、自我血糖检测和HbA1c检测技术的出现，检测技术及治疗手段的更新也催生了一系列对比优化治疗方案和传统治疗方案的大型临床试验。

比较著名的研究有“糖尿病控制和并发症试验”（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）、“糖尿病干预和并发症流行病学”（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications，EDIC）随访和“英国糖尿病前瞻性研究”（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）。在DCCT和UKPDS研究中，尽管治疗调整的依据是血浆葡萄糖，但的血糖控制特征、血糖与血管并发症关系的描述使用的指标都是HbA1c。自此以后，在临床实践及治疗调整中，HbA1c成为了血糖控制的主要评估指标，直到动态血糖监测出现，HbA1c主导地位才受到挑战。

我们都知道控制血糖会带来健康获益，然而这种获益需要多久才能被观察到呢？

研究对象为1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）的DCCT研究提示血糖控制对视网膜病变进展改善效应需要3年出现，而有临床意义的获益则需要5年。研究对象为2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的UKPDS研究则提示血糖控制获益需要5-8年才能显现。

血糖控制与大血管并发症之间的持续关系最为明确，那么血糖究竟应该控制在怎么样的水平呢？

如表1所示，大部分指南推荐的HbA1c目标值都在7.0%上下。目前临床实践中做能达到的HbA1c水平与这一标准差距并不大，现在学者们关注的是该不该将HbA1c目标值努力降低到更低的水平，比如6.5%，如果患者可以耐受且低血糖风险较低，是否应该将HbA1c再降更低。流行病学研究提示不同HbA1c水平的确可以带来不同程度的获益（详细将在下文中讨论），因此在实际工作中，糖尿病患者和医务工作者需要明白和理解这些定量证据所带来的指示，并将这些指示用于临床。

表1 一些关于2型糖尿病患者血糖目标值的研究

如何看待年龄问题？

如前所述，血糖控制带来的获益需要时间。在英国，80岁居民的预期寿命为8-9年，这样的预期寿命让患者有足够的时间获得HbA1c降低带来的获益；但是如果一个老人已经90岁了，预期寿命只有4-5年，这样的预期寿命就不足以获得强化血糖控制带来的血管获益。

如表2所示，虽然年龄与体弱、合并症负担增高相关，但也必须承认现代社会的很多老年人健康状态其实还不错。因此个体化地评估风险、寿命、疾病/治疗负担更加重要，而不应该仅仅把年龄作为一个标签。ADA/ EASD在2012 / 2015年的声明提出确诊糖尿病的时间应被纳入个体化HbA1c目标值的参考数据之一，这非常有意义，但还是存在问题。确诊糖尿病的时间肯定与疾病负担和良好控制血糖的难度相关，但是这些问题同样需要个体化、全面化的评估，而非只是病程长短的问题，因为我们在临床中都有遇到这样的情况，有些病人即使糖尿病病程多年，依然可以很好的将血糖控制在正常水平，并且耐受良好、没有过多风险。

表2 各指南中对个体化血糖控制靶目标的推荐

一个患者的HbA1c目标值是不变的么？

目前指南很少提及“HbA1c目标值迭代设定”这一概念，但实际工作中迭代设定的意义很大。临床上，糖尿病患者总是反复来就诊，这意味着患者们经历了不良事件（比如无症状低血糖或生化检测提示低血糖），这些事件会不断影响一个患者的血糖控制目标。同样，疾病负担的演变、治疗方法的变化、个人偏好，都会影响血糖控制目标设定，这些因素常常随着时间而变化，像影响寿命的临床事件、体弱、孤独，这些都可能在疾病的发展过程中慢慢出现。

以上这些因素也与“个人偏好”（Personal preferences）相关，这里所说的个人偏好与ADA / EASD 2012/2015文件所提到的“态度和治疗努力”不是一个概念，个人偏好是需要迭代评估，而不是指陈见。个人偏好与资源和依从性不同但又有相关。所有这些问题都需要以疾病负担和疾病管理的获益-风险为中心进行讨论和评估。

是否应该因为低血糖风险而提高HbA1c目标值？

低血糖是糖尿病疾病负担中非常重要的一部分，下面将主要讨论低血糖引起的心血管（cardiovascular，CV）风险。大部分指南将低血糖当作一种风险而非负担。实际上，即便使用磺脲类药物和基础胰岛素，低血糖的发生风险也是很低的。然而总有一些糖尿病患者低血糖的风险比其他人高，在这种情况下，医务人员首先想到的可能是调整HbA1c目标值，实际上，更好的策略可能是优化降糖治疗方案。目前降糖治疗的方案非常丰富，例如T2D患者的餐时胰岛素、基础胰岛素等，最佳治疗方案是不断实践调整的结果。ACCORD研究强调过一个问题，HbA1c水平远高于常规目标时还发生低血糖是死亡风险的一个标志，这个现象也不难理解，因为这种现象的发生通常源于患者合并其他严重的健康负担。

ACCORD研究和其他一些研究都提示，在强化治疗组中，低血糖更常见于那些血糖控制不佳的人群而非血糖控制达标的人群。ACCORD研究进行了大量的事后流行病学分析，没有数据提示低血糖是不良结局的原因；在CREDIT研究中，低血糖也不是CV风险的独立危险因素，使用基础胰岛素降低低血糖发生率也并没有减少T2D患者的CV事件。

然而，我们的临床经验却是，正常或接近正常的血糖在T1D患者可能是严重低血糖事件的警告。动态血糖监测系统的出现帮助医务工作者调节胰岛素治疗方案，而不是先发制人地改变HbA1c目标值。

实现个体化血糖目标值任重道远

至今为止，没有任何一份指南很好的指出个体化HbA1c目标值应该进行何种程度的调整。Diabetes care 编辑论坛曾尝试解决这个问题，建议可以根据社会心理管理、个人偏好以及合并症情况将HbA1c水平从通常的低于7.0％调整到7.5-8.5％。但目前尚没有证据表明将HbA1c目标值提高到这一水平的益处。

如表3所示，我们目前可以明确的是血糖控制不佳与嗜睡、急性血栓、感染、症状性糖尿和尿失禁有关，但是这些潜在健康风险在个体难以评估，并且目前也没有以HbA1c为标准的定量数据可以参考。在这些问题中，尤其是与糖尿、肌肉减少症、疲劳相关的问题，是体弱老年群体中的一大负担，而这些问题也让在这一群体中推动较高的血糖控制目标难以实现。

表3 短期内血糖控制较差可能发生的不良事件和症状

血糖目标改善心血管风险

在研究血糖控制与CV结局这个问题上，回顾性观察研究的意义不大。前瞻性队列研究可以提供更多信息。表4中列举的研究都提示低水平HbA1c与更好的CV（或死亡率）结局相关。换句话说，HbA1c越低越接近正常，CV事件发生率越低。

UKPDS的分析提示：当HbA1c水平在5-6%之间时，心肌梗死与HbA1c呈线性正相关，HbA1c每升高1%，糖尿病相关的死亡和全因死亡率分别增加21%和14%；

ACCORD研究数据提示强化治疗组HbA1c介于6-7%之间时，死亡率与HbA1c呈对数相关；

在ADVANCE研究中，与HbA1c＞7.2%组相比，HbA1c＜7.2%组患者的CV事件发生率降低37%；

在CREDIT研究中，在HbA1c＜6.7%的情况下，HbA1c每下降1%，CV事件下降25%，该HbA1c水平占整个研究人群的25%；

表4 HbA1c与心血管风险间的关系

新西兰北岛T2D研究中，研究对象年龄介于50-70岁，在HbA1c介于5.0-6.0％的队列中，HbA1c与CV事件风险关系呈对数线性正相关，在第1年度的随访中，研究人群中25％HbA1c＜6.4%，50%人群HbA1c＜7.1%；

近期发表的“糖尿病的老龄化研究”，研究结果提示：与HbA1c较高的队列相比，在HbA1c＜6.5%的队列中，从第1年开始到随访的第7年，微血管和大血管并发症发生的风险显著降低，随着HbA1c水平的升高，并发症发生风险增加；

在最近的EPIC-Norfolk研究中，研究人群主要为HbA1c正常的人群，研究根据人群的HbA1c水平进行四分组，研究结果提示：在校正年龄后，HbA1c低于5%分组的CV时间和全因死亡率最低，而在HbA1c≥7.0％组，CV事件和全因死亡率最高，但是HbA1c对非CV死亡率没有影响；多元回归分析结果提示HbA1c每增加1.0％，CV事件和全因死亡率风险分别增加29％和38％。

由此可以确定的是血糖控制越好，患者健康获益越多，但是我们不确定的是获益到底有多高。基于ACCORD，ADVANCE和VADT等研究结果的meta分析可能提供更为可靠的证据回答这个问题。这些研究结果在一定范围内是一致的，其中Turnbull等人带来的研究最令人震惊，她的研究结果表明在HbA1c低于7.5的人群中，主要CV事件与HbA1c没有相互作用，尽管在HbA1c较低的分组里研究数据更好看一些，但是其实并没有什么实际意义。她的研究提示HbA1c每改善0.85%，心梗发生率下降15%。

关于微血管病变的研究相对较少。UKPDS研究提示HbA1c每降低1.0%，视网膜病变风险降低37%。T1D患者HbA1c和血管疾病关系的研究数据也相对较少，主要研究结果源于DCCT和EDIC研究，研究结果显示HbA1c介于6.5-7.49％间的分组中，几乎没有视网膜病变进展。EDIC研究提示DCCT的“遗留效应”是随着时间的变化的，6年后CV事件发生率才开始上升。

能够实现的目标才是合适的目标

如上所述，在确保安全性的前提下，通过自我监测或动态血糖监测，在不断的回访和迭代调整HbA1c的过程中，个体的HbA1c水平可以无限接近甚至处于正常参考范围内。但不得不提，总有一些患者的血糖控制似乎被卡在了8.0%的水平，进一步降低HbA1c则会出现低血糖和死亡风险。一个合理的HbA1c目标值应该是大部分患者能够达到的值。

新西兰研究的第1年度随访中，25%患者HbA1c＜6.4％，50%患者HbA1c＜7.1％。在UKPDS中，确诊糖尿病时HbA1c平均为9.0%的患者，单药治疗1年后平均HbA1c为6.2％，且在单药治疗5年随访中HbA1c平均≤7.0％。

一系列的胰岛素治疗研究提示大部分患者在接受胰岛素治疗6个月后，HbA1c水平可维持或低于7.0%，并且几乎所有研究中的患者在接受胰岛素治疗时HbA1c值都超过了指南推荐的开始胰岛素治疗的HbA1c水平。

在CREDIT研究中，胰岛素治疗组的HbA1c水平稳定，基础胰岛素组的HbA1c可保持于7.3％，而在胰岛素之前，这些患者平均HbA1c水平为9.2％。在资源匮乏的地区，如非洲，亚洲，南美洲，开始胰岛素时的HbA1c水平也很高，平均超过9.5%，患者HbA1c在接受胰岛素治疗后6个月可达到7.4％。

以上研究结果提示大部分T2D患者确诊后通过早期治疗，HbA1c达到低于6.5％的水平并不困难。目前胰岛素的使用方式，如果开始胰岛素治疗的时间没有延迟，大部分患者的HbA1c水平可安全地达到<7.0％的水平。在一些观察性研究和以饮食干预为主的初级保健研究中，HbA1c水平可以在没有治疗的情况下恢复正常，对于这些患者，如果将HbA1c维持于正常水平不增加患者负担，显然HbA1c目标值应该是正常参考范围，而不仅仅是低于7%或者低于6.5%。

总结

目前大部分指南推荐的HbA1c目标值通常为6.5-7.0％，在适当的情况下允许调高目标值。如果患者通过生活方式干预即可使HbA1c水平接近正常或完全正常，则没有任何理由提高HbA1c目标值。在胰岛素治疗的患者中，建议使用动态血糖监测，以避免可能出现未检测到的低血糖症。年龄作为调整HbA1c目标值的参考数据之一，不应该只是一个标签，更多的应该用于确定患者预期寿命。衰弱风险常与心智丧失有关，会增加急性低血糖的风险，这种患者可以选择低血糖风险较低的替代治疗方案。尽管很多因素提示我们应该尽量避免低血糖风险，但我们必须面对的现实是，高水平HbA1c与一系列急性医疗问题相关。

参考文献

Philip Home，et al. Controversies for Glucose Control Targets in Type 2 Diabetes: Exposing the Common Ground. Diabetes Care 2019 Sep; 42(9): 1615-1623.

血糖目标值

文章来源：代谢网

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回顾历史上的大型血糖监测研究

实现个体化血糖目标值任重道远

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