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2019年BMJ上一定要看的5项代谢领域重大研究
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导语：英国医学期刊 (British Medical Journal，BMJ)，创刊于1840年，是一份在全世界广受认可的综合医学期刊， 2018年期刊影响因子为27.604，其出版内容除医学外还涉及医药相关的政治、经济、教育等诸多方面，可读性强，受众人群广，今天我们就来看看2019年至今BMJ杂志中又收录了哪些关于代谢领域的重磅研究吧！
SGLT-1/2双抑制剂——sotagliflozin在1型糖尿病治疗中初显锋芒
SGLT-2是在肾脏近曲小管广泛表达的转运蛋白，负责葡萄糖的重吸收，另一个类似的转运蛋白SGLT-1在小肠表达，负责葡萄糖在小肠的吸收，SGLT-1/2双抑制剂的就是通过同时抑制这两种蛋白实现强化降糖。
为了验证这类药物在治疗1型糖尿病的作用，来自意大利的学者Musso G等人通过查询包括Ovid Medline，Cochrane Database of Systematic Reviews，Embase等10家数据库，对19项在册的国家级临床研究，以及欧洲、美国、日本的药监局网站进行访问，纳入了截至2019年1月10日所有英语及非英语类包含“SGLT1/2 inhibitors” “therapy” “trial” “type 1 diabete”等关键词的随机对照临床研究数据，通过meta分析探讨SGLT1/2双抑制剂——sotagliflozin在1型糖尿病治疗过程中的有效性和安全性。
研究方法：所有符合条件的研究总共纳入3238名1型糖尿病患者，研究条件为sotagliflozin与安慰剂或上市降糖药治疗后的对比，主要是降糖情况及副作用发生情况，研究时长为4-52周不等。
结果显示：
1、Sotagliflozin能够起到下调血糖的作用，使糖化血红蛋白下降0.34%，空腹血糖下降16.98 mg/dL，餐后2小时血糖下降39.2 mg/dL；
2、Sotagliflozin能够减少患者胰岛素的治疗剂量，总剂量减少8.99%，基础量减少8.03%，餐前大剂量减少9.14%；
3、Sotagliflozin的治疗可使体重减轻3.54%，收缩压平均下降3.85 mmHg，尿蛋白下降14.57 mg/g，低血糖的发生风险平均每年减少9.09例，严重低血糖事件相对风险比下降为0.69；
4、在副作用方面，Sotagliflozin增加了患者发生酮症酸中毒（相对风险比为3.93）、生殖道感染（相对风险比为3.12）、腹泻（相对风险比1.50）以及脱水的风险（相对风险比2.19）。
图1 Sotagliflozin在治疗1型糖尿病中的疗效及副作用情况
SGLT-1/2双抑制剂sotagliflozin作为一种新型药物，在1型糖尿病的治疗中有确切疗效，然而其药物副作用也引发了很多争议。
2019年3月23日， sotagliflozin用于治疗成人1型糖尿病的上市申请被FDA拒绝，但具体原因没有公布。该药是否能在市场上与大家见面还有待进一步的商榷。
原文标题：Efficacy and safety of dual SGLT 1/2 inhibitor sotagliflozin in type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials
原文链接：https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1328.long
TSH水平与甲减患者死亡率，心血管事件以及骨折发生风险的恩怨情仇
甲状腺功能减退是常见的全球性健康疾病，需要长期的甲状腺激素替代治疗。然而，目前尚未明确能够使患者达到远期获益的TSH准确数值，英国及美国的指南中建议0.4-4.0 mIU/L为理想范围。
为此，来自英国伯明翰大学的Thayakaran R团队对1995年1月1日至2017年12月31日期间的成人甲减患者进行了回顾性队列研究，主要观察结局为：患者发生缺血性心脏病,心力衰竭,卒中/短暂性脑缺血发作,房颤以及任何原因导致的骨折、脆弱性骨折和死亡风险，将TSH看作时变协变量对应于每种结局利用扩展cox比例风险模型进行分析。
结果显示：
1、对于心脏方面的效应而言，TSH 水平>10 mIU/L时，患者发生缺血性心肌病及心衰风险增加（风险比分别为1.18和1.42）。而TSH 相对较低时，对于心衰是一种保护效应，TSH＜0.1mIU/L时，风险比为0.79；在0.1mIU/L＜TSH＜0.4mIU/L时，风险比为0.76；
2、患者的全因死亡率在TSH较高及较低水平时均增高，TSH＜0.1mIU/L时，风险比为1.18；TSH在4-10mIU/L时，风险比为1.29；TSH＞10mIU/L时，风险比为2.21；.
3、TSH ＞10mIU/L时，患者的骨折风险增加，风险比为1.15。
图2 甲减患者在不同TSH水平时出现缺血性心肌病、房颤、卒中、全因死亡率、骨折以及脆性骨折的风险情况
本研究纳入了1623169名患者，863072次TSH检测，探讨TSH在不同范围内对患者远期健康的影响，对于临床工作具有重要的指导意义。
原文标题：Thyroid replacement therapy, thyroid stimulating hormone concentrations, and long term health outcomes in patients with hypothyroidism: longitudinal study.
原文链接：https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4892.long
多不饱和脂肪酸对2型糖尿病的预防及治疗
多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFA）包括omega-3、omega-6等多种脂肪，它们在植物和鱼类中广泛存在。英国和美国对糖尿病患者的饮食建议中，均推荐摄入一定程度的多不饱和脂肪酸。然而，既往研究报道过量摄入长链omega-3的摄入会影响2型糖尿病患者血糖控制，omega-3及omega-6进入机体后存在代谢的竞争抑制，均衡两者的摄入对机体具有重要意义。
为进一步明确多不饱和脂肪酸在糖尿病及糖尿病前期诊断中的影响，以及对血糖、HbA1c和胰岛素抵抗的作用，Brown TJ等人对83项随机对照临床研究，进行系统回顾及meta分析，共纳入年龄大于18岁的糖尿病风险人群以及糖尿病患者共121070位，平均试验时长为33个月，比较大量摄入omega-3、omega-6或PUFA后对受试者血糖控制及胰岛素抵抗的影响，试验时长至少24周。
结果显示：
1、长链 omega-3的摄入对于诊断糖尿病以及血糖代谢的影响微乎其微，58643位大量摄入长链omega-3的受试者，仅3.7%进展为糖尿病，HbA1c的平均差为−0.02%, 血糖平均差为0.04mmol/L; 空腹胰岛素平均差1.02pmol/L; HOMA-IR平均差为 0.06。额外补充长链omega-3＞4.4g/d时更容易对糖代谢造成负面影响；
2、α-亚麻酸, omega-6以及总PUFA 对于糖尿病的诊断作用尚不明确；α-亚麻酸摄入的增加可能导致空腹胰岛素水平的增加（上升幅度约7%）。omega-3与omega-6的摄入比例对于糖代谢而言并无明显意义。
图3 多不饱和脂肪酸对糖代谢及胰岛素抵抗的影响
糖脂代谢关系密切，限制脂质的摄入被认为有益于血糖调控，该研究证实PUFA、Omega-3以及 omega-6的摄入对于预防及治疗2型糖尿病的影响微不足道，但在额外补充Omega-3时推荐每日＜4.4g。
原文标题：Omega-3, omega-6, and total dietary polyunsaturated fat for prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
原文链接：https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4697.long
C反应蛋白可作为评判血脂紊乱、糖尿病以及代谢综合征的指标
C反应蛋白是一种非特异性的血浆炎性标志物，由肝细胞产生的急性炎症反应物，白介素-6以及其他炎症因子调控。机体的炎症反应同样也参与了血脂紊乱、糖尿病以及代谢综合征的发病过程，那么C-反应蛋白在这其中是否也具有一定的临床意义？一项来自韩国的研究为我们揭开了谜底。
该研究对年龄大于19岁患有各种不同疾病的韩国患者采用多阶段分层比例分配系统抽样法，筛选出5887名进行随访，探讨CRP在疾病中的指示作用。
结果表明：
1、在平均年龄为46.7±0.37 岁的患者中，CRP的平均水平为 0.58 mg/L。CRP水平在患有心血管疾病及合并有心血管风险、骨关节炎、类风湿性关节炎、肺结核，还有一些包括胃癌，结肠癌，乳腺癌和宫颈癌的人群中较普通人群要高；
2、多变量分析对社会经济以及生活方式进行矫正后发现：血浆中CRP的水平与高脂血症（OR 1.157），糖尿病（OR 1.204）以及代谢综合征（OR 1.228）发病率呈正性相关，而与癌症并无明显相关关系。
图4 多变量回归对患者性别、年龄、教育等多方面矫正后，CRP水平与各类疾病的相关关系
CRP与血脂紊乱、糖尿病以及代谢综合征的相关性，表明慢性炎症在这类疾病的发生发展中起到了重要作用，这是否预示着抗炎药在这过程中也能发挥一定的疗效呢？需要更多深入的研究去进行解答。
原文标题：C reactive protein level as a marker for dyslipidaemia, diabetes and metabolic syndrome: results from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey
原文链接：https://bmjopen.bmj.com/content/9/8/e029861.long
SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制相比能够降低心衰风险，但不能减轻重大心血管事件发生率——来自欧洲的临床证据
SGLT-2抑制剂是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出达到降糖效果。国内首个获批的SGLT-2抑制剂是达格列净，而首个有心血管获益证据的SGLT-2抑制剂是恩格列净，那么对于不同种族背景的人群而言，是否SGLT-2抑制剂都能够带来心血管获益？
针对此问题，欧洲的学者们收集了来自丹麦、挪威、瑞典的临床大数据，对比SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂在治疗过程中给患者带来的心血管获益情况。
研究对象：研究队列纳入2013年4月至2016年12月平均年龄为61岁的2型糖尿病患者，60%为男性，19%有重大心血管疾病史。SGLT2抑制剂的治疗组中共有27416每人年接受随访，其中22 627名（83%）患者使用达格列净，4521名（16%）患者使用恩格列净，268名（1%）患者使用卡格列净。使用DPP-4抑制剂的对照组纳入20983名患者。
观察终点：主要观察结局位重大心血管事件的发生（包括心梗、卒中以及与心血管相关的死亡事件），心衰（因心衰入院或死亡），次要观察结局为患者发生心血管相关的复合事件及死亡，利用Cox回归分析进行风险评估。
结果显示：
随访过程中，有467位SGLT-2抑制剂使用者（17.0/1000人年）和662位DPP-4抑制剂使用者（18.0/1000人年）出现重大心血管事件，分别有130位（4.7/1000人年）和265位（7.1/1000人年）患者出现心力衰竭。
两种药物出现主要结局的风险比为：重大心血管事件0.94，心力衰竭0.66。SGLT2抑制剂与DPP4抑制剂的次要结局风险比分别为：心肌梗死0.99、中风0.94、心血管死亡0.84和任何原因所致的死亡0.80。
图5 使用SGLT-2抑制剂与DPP4抑制剂相比出现重大心血管事件、心衰、心肌缺血、卒中、心血管相关死亡以及其他原因死亡的累计发生率比较
SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂相比在心血管的获益方面能够明显降低患者心衰风险，但对于心肌梗死、卒中这样的重大心血管发生率而言，两种药物相比，SGLT-2抑制剂并未体现其优越性。
原文标题：Use of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of major cardiovascular events and heart failure: Scandinavian register based cohort study
原文链接：https://www.bmj.com/content/366/bmj.l4772.long
BMJ
世界理念，中国借鉴；
中国经验，世界分享。
