编者按：甲状旁腺癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，诊断和治疗都非常困难。难以控制的高钙血症是预后差和死亡的主要原因。需要内分泌科、外科、影像学科、病理科多学科团队共同制定治疗方案。2019年7月12日，上海交通大学医学院附属瑞金医院刘建民教授在中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会上，从一例切除7个病灶的甲状旁腺癌病例入手，介绍了中国甲状旁腺癌的专家共识，并对其进行了详细的解读。

甲状旁腺癌流行病学特点

        甲状旁腺癌是最为罕见的癌症之一，其在所有癌症中所占的比例约为0.005%，总体年发病率每百万人口不到1例。在原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)中，甲状旁腺癌为罕见病理类型，多数西方国家报告不足1%，印度、意大利及日本的报告中为5%～7%。在中国，1958-2005年间北京协和医院280例散发性PHPT患者中腺癌的比例为7.1%，上海瑞金医院在2000-2010年诊断的249例PHPT中，腺癌比例为5.96%，明显高于美国[1]。

甲状旁腺癌的临床和生化表现

       甲状旁腺癌的发病没有明显的性别差异。与通常PHPT女性居多(男女比1∶2～1∶4)不同，甲状旁腺癌患者男女比例相当。国外文献报告甲状旁腺癌患者起病年龄一般早于良性甲状旁腺病变者，多数在45～59岁诊断，并且各个靶器官受累也更加明显[1]。甲状旁腺癌患者的血清甲状旁腺激素(PTH)水平通常超过正常上限3～10倍，而甲状旁腺腺瘤患者的PTH仅表现为轻度升高[2]（表1）。大部分甲状旁腺癌患者血钙水平明显升高，常超过14 mg/dl(3.5 mmol/L)或正常上限的3～4 mg/dl，明显高于良性患者[3]（表2）。



       刘教授特别强调：这些临床表现和生化检查对治疗策略的制定意义非同寻常。如果术前通过这些检查以及相关影像学资料能确定诊断为甲状旁腺癌，那么对外科医师如何切除病灶和改善患者预后都有非常重要的指导意义。

甲状旁腺癌的定位检查

       甲状旁腺癌常用影像学定位检查方法有超声、99Tc-MIBI双时相显像(以下简称MIBI显像)、CT、MRI以及PET/CT或PET/MR。超声是最为方便的检查方法，但是缺点是对颈部以外的病灶不适用，或者对体积非常大（平均3.5 cm）、回声质地不均、形态不规则、边界不清、结节内钙化、局部浸润等病灶也不适用。MIBI应该是对甲状旁腺癌敏感性非常高的一种检查方法，但是有时候对良恶性病变没有特异性鉴别征象。CT和MRI特别是对颈部以外病灶鉴别有帮助，能够确定病变范围及与周围组织器官的解剖关系，并确认有无局部淋巴结转移。PET/CT目前还存在争议，但是有研究发现18F-胆碱(18F-choline) PET/CT在定位及寻找转移灶方面有重要价值。

       刘教授特别指出：对超声可疑的颈部病灶行细针穿刺洗脱液PTH检测虽然有助于明确病灶是否来源于甲状旁腺，但存在针道播散风险，故不推荐在首次手术前对疑似原发病灶采取穿刺检查。当各种影像学检查无法明确转移病灶性质时，可酌情考虑对转移部位的组织进行细针穿刺，因为此时已经是转移病灶，对穿刺所致针道种植的担心比原发灶穿刺小很多。

甲状旁腺癌的病理诊断困难

       甲状旁腺癌的病理诊断具有挑战性，免疫组化检测对于甲状旁腺癌的诊断十分必要。通过免疫组化可以获得一些特征性的标志物，如Parafibromin的失表达联合蛋白基因产物9.5(PGP 9.5)及人半乳糖凝集素-3(galectin-3)的高表达对于甲状旁腺癌的诊断十分有帮助。与此同时，RB、APC、P27和BCL2常常不表达或弱表达。Ki-67指数大于5%时，需警惕恶性肿瘤可能，但在具体应用时仍要结合其他指标综合判断。

术式是影响甲状旁腺癌复发的主要外部因素

       绝大多数研究认为，外科手术整块根治性切除肿瘤病灶是影响甲状旁腺癌预后的关键因素。首次手术尤为重要，宜尽早进行。对甲状旁腺癌的首次手术应该行甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶包括峡部整块切除的根治术。如果肿瘤与周边软组织，如带状肌、食管肌层粘连，也需尽可能广泛地切除；如果喉返神经受到侵犯也需一并切除，并清扫同侧中央组淋巴结。操作的关键是避免肿瘤包膜破损，以免种植转移。一般不推荐预防性颈外侧淋巴清扫。

       刘教授在会上特别提示：当术中大体观察及冰冻报告均提示良性，仅行病变腺体摘除，而术后石蜡病理确诊甲状旁腺癌时，宜按甲状旁腺癌及时补充手术。相关数据显示，术后1个月补做手术(同侧甲状腺腺叶切除伴或不伴同侧中央区淋巴结清扫)，其预后明显好于那些未补做手术的甲状旁腺癌患者[3]（图1）。

甲状旁腺癌的内科治疗

       虽然外科手术是甲状旁腺癌的关键治疗方法，但是内科治疗也有三个非常关键的职责：(1)术前，降低和稳定血钙，为手术创造条件；(2)术后，近期治疗目标是处理好术后骨饥饿综合征，预防严重低钙血症及其并发症的发生；远期治疗目标主要是保护骨骼，修复已有的骨骼损伤；(3)针对复发后的高钙血症进行药物治疗。

       内科治疗甲状旁腺癌与治疗高钙血症一样，主要有两大原则：(1)扩容促进尿钙排泄；(2)使用抑制骨吸收的药物，包括降钙素、二膦酸盐、RANKL抑制剂和抑制PTH分泌的药物，如钙敏感受体调节剂。

       对于以上药物使用的注意事项，刘教授总结如下：选择利尿剂时禁止使用噻嗪类，同时注意血钾；在使用双膦酸盐类药物时，注意肾功能，有相当一部分患者可能合并肾前性肾功能不全；降钙素在使用时可能会出现逃逸现象，即多次注射后降钙作用减弱；而拟钙剂只适合慢性肾脏疾病(CKD)慢性透析患者，这是一个超适应症使用；国内上市的RANLK抑制剂适应症为骨巨细胞瘤，治疗高钙血症剂量与原发性骨质疏松不同。

甲状旁腺癌的复发率和生存率

       甲状旁腺癌在术后1-3年内复发率是最高的，术后4年后若无复发，再复发的几率就很低。有研究显示，甲状旁腺癌术后1年复发率为13.3%，3年为33.4%，5年为52%；3年总生存率为91.7%，5年为75.9%；3年无病生存率为73.5%，5年为60.7%[3]。

       甲状旁腺癌预后的影响因素有很多，一般认为与术式有关。也有研究发现，发生CDC73基因突变和(或)parafibromin或CASR蛋白缺失的甲状旁腺癌患者更易复发或转移，生存率较差[4]。来自北京协和医院的最新研究提示，肿块的性质比手术范围对预后的影响更大。

甲状旁腺癌的随访

       对于甲状旁腺癌患者应终生随访他们的复发风险。建议根据患者病情，制定随访计划。一般最初3年内每3个月随访1次，3～5年时每6个月1次，此后每年1次。有复发的生化证据时，需有其他检查明确病变部位，包括颈部超声、MIBI、CT、MRI和PET。对于无功能甲状旁腺癌，则只能通过影像学随访复发和转移。

注：甲状旁腺癌诊治专家共识发表于《中华内分泌代谢杂志》2019年35卷第5期第361-368页

参考文献
1. JCEM 2013;98:721-728
2. Clin Oncol (R Coll Radio) 2010; 22:498-507
3. Clin Endocrinol 2016;85:29-36
4. Endocr Pract. 2019 Mar 13.