编者按：近期，《新英格兰医学杂志》发布了维生素D(Vit D)和2型糖尿病临床转归的临床试验（D2d）研究结果，提示补充Vit D并不能预防2型糖尿病。就Vit D和2型糖尿病的关系，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科刘建民教授接受了“代谢网”的专访，给出了他的观点。

Vit D对健康的影响如何？

      “人们对于Vit D对人体健康的影响早有认知，一般认为如果Vit D缺乏，即血清25羟基Vit D(25-OH-Vit D)小于12 ng/ml时，就和一些疾病存在因果关系，尤其是佝偻病、成人骨软化病等等；如果Vit D处于不足的状态（12ng/ml<25-OH-Vit D<20ng/ml），则和一些骨骼及全身疾病有关；当人体内Vit D非常高（25-OH-Vit D>50ng/ml）时，则会产生一些不良的健康结局，包括高钙血症、肾结石、心血管风险等；血清25-OH-Vit D水平在20-50ng/ml之间，属于Vit D充足的状态”，刘建民教授告诉代谢网。

横断面研究提示：较低的Vit D水平和糖尿病的风险相关

      事实上，Vit D和骨骼以外疾病相关性的研究由来已久，尤其是对于糖尿病的影响上，过去一系列的横断面研究均显示较低的钙和Vit D的摄入与较高的糖尿病风险有关[1-3]。发表在Diabetes Care杂志上的一项来自中国大样本人群研究[4]进一步提示较低水平的25-OH-Vit D的浓度和我国中老年代谢综合征有关，也就是说低水平的25-OH-Vit D会增加代谢综合征的风险。

      不仅如此，国外的一些研究[5]也发现体内25-OH-Vit D的水平和成年人糖化血红蛋白（HbA1c)呈负相关。不仅如此，从流行病学的数据[6]甚至可以看到Vit D的水平与2型糖尿病患者的死亡相关，换言之，Vit D水平越高，2型糖尿病患者的死亡风险就是越低。这一系列的横断面研究都提示较低的Vit D水平和糖尿病的风险是有关。

D2d研究背景：关于补充维生素D预防2型糖尿病的探索

      刘建民教授指出，一系列的横断面研究均提示较低的Vit D水平和糖尿病的风险有关，那么补充Vit D是否能够减少糖尿病前期向糖尿病的转化，这是一个非常现实的问题。在过去的几十年间，国际学术界一直在做着各种各样的努力。

      早在10余年前，妇女健康倡议（WHI）的研究[6]显示补充钙和Vit D 7年之后，并未对糖尿病的风险产生任何影响，然而，有人对该研究中每天补充Vit D 400IU和钙剂1000 mg提出质疑，认为这样一个低剂量的补充尚不足以对糖尿病的预防产生作用。随后另外一个研究[7]弥补了剂量不足的缺陷，试验组人群Vit D的补充周剂量高达80000IU，然而在对照组及试验组之间仍然没有观察到糖尿病前期向糖尿病转归的差异。 但是这项研究的样本量很小（试验组56例，安慰剂组53例），仍然不能说明问题。为了弥补这项研究的小样本缺陷，另外一项在500多位糖尿病前期的患者中进行的大样本研究[8]显示，补充大剂量Vit D 5年也并未对糖尿病前期的进展产生影响。

     在这样一个学术背景下，美国国立卫生研究院(NIH)启动了D2d研究。这是一个大样本研究，纳入2400多个按照ADA标准诊断的糖尿病前期患者，分为两组（一组是安慰剂治疗，另外一组每人每天4000IU普通Vit D)，剂量达到了推荐剂量的上限，研究时间长达2.5年。这个研究比较成功的一点是99%的受试者完成了随访检查。

      这两组受试者的Vit D基线水平没有显著差异，并且处于一个比较合适的状态，达到了近30 ng/ml水平。而在经过两年多的Vit D的治疗之后，药物治疗组的Vit D水平达到了52 ng/ml，安慰剂组仍然保持在28~30 ng/ml左右。在不良反应方面，两组之间如高钙血症、肾结石的发生率并无差异，这说明普通人群经过大剂量的Vit D补充后，能够进一步提升体内Vit D的水平，即便补充这么大剂量的Vit D也没有产生大家所担忧的一些不良反应。

临床研究结果令人遗憾，但积极意义尚存

      在这个研究中，我们最关心的仍然是这些糖尿病前期的患者经过2年多大剂量的Vit D补充后，对糖尿病的转归究竟产生了什么影响？

      非常遗憾的是，从总体上看，虽然糖尿病风险值下降了13%，但是其95%可信区间为0.75到1.02，换言之，就是没有显著性的差异。而且即便按照研究事先所确定的亚组进行分析，补充Vit D的受试者按照基线时体内25-OH-Vit D的水平大于或小于20ng/ml分为2组，两组间也没有看到显著性差异。

      然而，D2d研究的一个事后分析的结果却显示，那些基线25-OH-Vit D在12 ng/ml以下的受试者，经过了大剂量Vit D补充之后，向糖尿病转归的风险下降62%，95%可信区间为0.18到0.80，具有显著性差异。

      刘建民教授强调“这个研究给我们带来的积极意义在于，一方面在那些Vit D相对充足的人当中，即使在糖尿病前期补充大剂量的Vit D也不能取得阻止向糖尿病方向转变的效果；另一方面，如果针对那些严重缺乏Vit D的糖尿病前期患者进行补充的话，也许能够看到获益。这提示我们是不是在那些Vit D水平很低的糖尿病前期患者当中去进行研究，或许是我们将来努力的方向。”

      事实上D2d的研究结果并不出人意料，既往的Meta分析[10]结果已经显示补充Vit D可以改善2型糖尿病患者的HbA1c，但并不能起到降低血糖的作用，而那些Vit D基线水平缺乏的2型糖尿病患者补充Vit D之后，可以起到降低HbA1c和空腹血糖的作用。此外，肥胖对于补充Vit D的临床效果也会产生很大的影响[11]，那些体重指数（BMI）小于30的2型糖尿病患者补充Vit D之后，可以起到改善糖化血红蛋白的作用。因此，这些临床研究结果都提示，如果想要观察Vit D对糖尿病的转归，或是糖尿病前期向糖尿病转归，或是对糖尿病血糖控制的影响，需考虑诸多因素，包括Vit D的基线水平、患者的肥胖程度等。

2型糖尿病的预防：Vit D给药方式的改变或可带来希望

      2018年12月，刘建民教授在《中华内分泌代谢杂志》上发表了一篇评论性文章《探索维生素D及其活性类似物防治2型糖尿病的新途径——从略显失望的临床研究到重现曙光的基础研究》，认为虽然目前的各项前瞻性临床研究没有取得预期的效果，然而基础研究结果却给我们带来新的启示。基础研究结果显示给高脂喂养的大鼠第三脑室注射Vit D，通过存在于下丘脑室旁核 (PVN)和弓状核的Vit D 受体（VDR），大鼠血糖下降，胰岛素分泌增加，葡萄糖生成减少，肝糖异生限速酶显著下降[12]。

      2018年发表在Cell的研究[13]提示VDR通过结合不同的染色质重塑复合物来保护胰岛β细胞。VDR激活后，可以从与溴结构域蛋白9（BRD9）结合的状态转为与BRD7结合的状态，促进基因转录，产生抗炎、保护胰岛β细胞的功能。这一研究进一步显示联合应用活性Vit D与BRD9抑制剂可使血糖获益增加，这可能成为活性Vit D治疗糖尿病的新希望。

      最后，刘建民教授总结道：“钙（Ca）和VitD是骨骼健康的基础，Ca/VitD的缺乏与包括T2DM在内的多种疾病有关,目前的研究还不能证明补充Ca/VitD对肥胖、糖尿病的防治作用；在更大样本中，对伴有严重的VitD不足的糖尿病高危人群进行VitD干预，或许能够获益；新的给药方式，包括剂量和途径，以及新型辅助性药物值得探索。”

参考文献
[1] Wei BAO , Yiqing SONG, Kimberly A. et al, Prepregnancy habitual intake of vitamin D from diet and supplements in relation to risk of gestational diabetes mellitus: A prospective cohort study. Journal of Diabetes 10 (2018), 373–379
[2] Mya Thway Tint, Mary F Chong3 , Izzuddin M et al, Association between maternal mid-gestation vitamin D status and neonatal abdominala diposity. International Journal of Obesity (2018) 42:1296–1305 https://doi.org/10.1038/s41366-018-0032-2.
[3]McGill AT， Stewart JM， Lithander FE， et al. Relationships of low serum vitamin D3 with anthropometry and markers of the metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity[J]. Nutr J， 2008，7:4. DOI: 10.1186/1475-2891-7-4.
[4][3] Ling Lu, MSc, An Pan, MSc et al, Plasma 25-hydroxy vitamin D Concentration and Metabolic Syndrome among Middle-aged and Elderly Chinese. Journal of Diabetes Care, published online April 14,2009
[5]Kositsawat J， Freeman VL， Gerber BS， et al. Association of A1C levels with vitamin D status in U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Diabetes Care， 2010，33(6):1236-1238. DOI: 10.2337/ dc09-2150.
[6]an H. de Boer, Lesley F. Tinker,Stephanie Connelly et al.Calcium Plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Incident Diabetes in the Women's Health Initiative.Diabetes Care 2008;31:701-7
[7]Mayer B. Davidson, Petra Duran,, Martin L. Lee, et al.High-Dose Vitamin D Supplementation in People With Prediabetes and Hypovitaminosis D.Diabetes Care 2013;36(2):260-6.
[8]R Jorde, ST Sollid, J Svartberg,et al.Vitamin D 20 000 IU per Week for Five Years Does Not Prevent Progression From Prediabetes to Diabetes.JCEM 2016;101(4):1647-55.
[9]Anastassios G. Pittas, Bess Dawson‑Hughes, Patricia Sheehan, R.N.,et al.Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes.N Engl J Med. 2019 Jun 7. doi: 10.1056/NEJMoa1900906.
[10] LiX，LiuY，ZhengY，etal.The Effect of Vitamin D Supplementation on Glycemic Control in Type2 Diabetes Patients:A Systematic Review andMeta-Analysis[J]. Nutrients，2018，10(3). DOI:10.3390/ nu10030375.
[11]C Wu, S Qiu, X Zhu, L Li,Vitamin D supplementation and glycemic control in type 2 diabetes patients: A systematic review and meta-analysis.Metabolism. 2017 ;73:67-76
[12] Stephanie R. Sisley, Deanna M. Arble, Adam P. Chambers, et al, Hypothalamic Vitamin D Improves Glucose Homeostasis and Reduces Weight. Diabetes 2016;65:2732–2741
[13] Zong Wei, Eiji Yoshihara, Nanhai He, et al, Vitamin D Switches BAF Complexes to Protect b Cells. Cell 2018, 173, 1135–1149.