点击右上角"..."中的"
"按钮进行分享
文献精读｜Nature发文α细胞“变身”β细胞，糖尿病诊疗新方向？
打开微信”扫一扫“打开网页后点击屏幕右上角分享按钮
导语：胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是压垮糖尿病患者的两座大山，然而近年来学者们发现胰高血糖素的过度分泌同样是糖尿病发病机制中的重要一笔，由此将糖尿病定义为一种“双激素分泌障碍”疾病。为此，“增加β细胞的胰岛素分泌，降低α细胞的胰高血糖素分泌”成功登上了糖尿病治疗领域的热搜榜。
α细胞和β细胞的渊源
α细胞和β细胞是一根藤上结出的两个瓜，其他的兄弟还包括分泌生长抑素的δ细胞和分泌胰多肽的 γ 细胞等，他们各司其职却又相辅相成（图1）。β细胞释放的胰岛素能够抑制α细胞分泌的胰高血糖素，它们在内分泌调节的江湖中维持着人体血糖的动态平衡。
α细胞和β细胞的相互转化
近年来越来越多的研究发现，在小鼠胰腺分化过程中，改变组蛋白的乙酰化水平，能够改变细胞最终命运。在特定条件下，如 PdX1、PAX4 基因的过表达，β细胞的完全移除等能够诱导α细胞向β细胞的方向转化。然而这些细胞转化的具体机制尚不明确。有研究认为这与α细胞存在一定的表观遗传可塑性有关。来自日内瓦大学的 Herrera 教授团队在2017年就报道了 MaFa 及 Pdx1 基因在β细胞成熟过程中起着至关重要的作用，过表达这两种基因能够促进胚胎干细胞或糖尿病小鼠体内成熟的α细胞向β细胞转化[1]。
本文向大家介绍的是该团队在今年3月份发表在顶级医学期刊Nature Review Drug Discovery上的一项研究，该研究以人离体的α细胞为对象，讲述了它在特定条件下可以向β细胞转化，且转化后的细胞在植入糖尿病小鼠体内后可以分泌胰岛素调控的故事[2]。
下面就让我们先来看看这项研究的框架（图2）：
把取自健康成人或2型糖尿病患者的胰岛经过流式细胞仪的筛选，将胰岛中的各类细胞进行划分，往目标细胞中导入带有荧光染料的各种转录因子，将目标细胞进行重组，形成“模拟胰岛”，监测“模拟胰岛”的内分泌功能，将模拟胰岛导入糖尿病小鼠体内，记录小鼠血糖变化情况，并检测重塑的“模拟胰岛”中相关基因的变化。
α细胞团形成的“模拟胰岛”也能释放胰岛素
1.“类胰岛环境”是体外β细胞团释放胰岛素的关键 前期研究中，该团队发现离体后的单个β细胞或是成团β细胞并不能发挥其释放胰岛素的功能，但在与间充质细胞（human mesenchymal stem cells ，MSCs)或是脐静脉上皮细胞（human umbilical vein endothelial cells ，HUVECs)共培养后，β细胞团的凋亡减少，并能够再次分泌胰岛素。以上说明β细胞团形成的“模拟胰岛”只有在类胰岛环境下才能发挥正常功能，由此可见α细胞、δ细胞等邻居对于β细胞的重要意义。
2.Pdx1及MaFa基因组合（PM）是α细胞向β细胞转化的钥匙
Pdx1，MaFa，Nkx6在β细胞中表达量丰富，在彻底破坏胰岛内β细胞后，胰岛内α细胞开始释放胰岛素，并伴有这三种基因表达上调。为此，本研究中，学者们再次挑选 MaFa，Pdx1，Nkx6 三种基因作为干预条件，分别或相互组合后导入筛选出的α细胞。
结果提示：
1.随着体外培养时间的逐渐延长，α细胞逐渐聚集，并在第7天成为团状的“模拟胰岛”（图3）。
2.导入MaFa+Pdx1基因组合的α细胞团（PM）释放胰岛素的量最多（图4），纵坐标代表胰岛素分泌情况，横坐标代表导入不同基因的α细胞团；（MN6表示MAFA + NKX6-1；PM表示PDX1 + MAFA；PN6表示 PDX1 + NKX6-1；3TFs表示PDX1 + MAFA + NKX6-1）。
3.荧光染色也再次验证（图5），加入PDX1 + MAFA基因的“模拟胰岛”对比能够释放出更多的胰岛素（红色部分）。
4.对比未成团的α细胞（Single），成团的“α细胞模拟胰岛”（Aggregation）以及加入间充质细胞共生长的α细胞（+HM）在导入PM基因组合后能够出现明显的胰岛素释放。
α细胞逆转糖尿病小鼠血糖
在体外验证导入PM的α细胞团具有胰岛素释放功能后，下一步就是探讨在体内实验中这些细胞是否仍能正常运作，为此，该团队选用了重度免疫缺陷小鼠作为对象，通过腹腔注射链脲佐菌素的方法使其成为糖尿病小鼠，并将体外培养的αPM细胞团种植在该小鼠肾脏囊腔内，检测经种植后小鼠的血糖变化情况（图8）
结果：导入PM基因的α细胞团能够降低糖尿病小鼠的外周血糖水平。
糖尿病小鼠（DT）经αPM细胞团（αPM）及正常胰岛（islets）移植后均能出现血糖的明显下调（蓝色及红色曲线），在4周后取出移植细胞团后（Nx）小鼠血糖立即恢复至原水平（图9）。纵坐标代表小鼠血糖变化，横坐标代表时间轴。
此外该研究也发现导入Pdx1和MaFa的γ细胞同样具有释放胰岛素的能力，但进一步的研究并未展开。
糖尿病的治疗任重道远， GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂等各类新型降糖药层出不穷，减重手术、胰岛干细胞移植等各种治疗手段让人目不暇接。此次对胰岛内非β细胞可塑性的探究，为人类攻克糖尿病提供了新的视角，这项技术何时才能登上临床的舞台，让我们拭目以待。
参考文献
[1] Matsuoka, T. A. et al. Mafa enables Pdx1 to effectively convert pancreatic islet progenitors and committed islet α-cells into β-cells in vivo. Diabetes 66, 1293–1300 (2017).
[2] Kenichiro Furuyama1, Simona Chera1,2,et al.Diabetes relief in mice by glucose sensing insulin-secreting human α-cells.Nat Rev Drug Discov.2019 Mar 12.
胰岛素抵抗
世界理念，中国借鉴；
中国经验，世界分享。
