他汀类药物或可增加皮肤软组织感染及骨质疏松发生风险
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· 2019/11/18
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血脂异常是心血管病重要的危险因素之一，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生及发展的关键因素。而他汀类药物可竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，反馈性刺激细胞膜表面LDL受体数量和活性，使血清胆固醇降低，是目前临床上最有效的降脂药物。 随着他汀类药物使用人数增多、使用时间延长，有关其不良反应的相关报道也越来越多，如何平衡获益和危害成为临床医生必须面临的问题。 2016年Lancet 杂志曾对他汀类药物的不良反应进行综述，目前已知他汀唯一严重不良反应为肌病，表现为肌肉疼痛或无力并伴有血肌酸激酶升高，尽管发生率不高，但不及时停药可能引起横纹肌溶解症；其他不良反应包括肝功能损害、增加糖尿病及出血性中风发生风险[1]。这些不良反应已被写入药物使用说明书，供临床工作者在开处方时作为参考。 近期，又有两项研究表明，他汀类药物或可增加皮肤及软组织感染及骨质疏松发生风险。 为何会想到研究他汀与皮肤软组织感染（SSTI）之间的关系呢？主要是因为他汀增加糖尿病发生风险，而糖尿病增加SSTIs风险；另外，抑制表皮胆固醇的合成可能会损害皮肤的屏障功能。 如果他汀的确增加SSTI风险，那么临床使用中应予以关注。来自澳大利亚的研究者通过对澳大利亚退伍军人事务部（DVA）获得的数据进行序列对称分析（SSA），探索了他汀、SSTIs和糖尿病之间的关系，以及他汀是否独立于糖尿病增加SSTIs风险[2]。 研究结果显示，他汀使用可显著增加SSTIs风险，校正序列比（ASR）在第一次用药后的第91、182和365天相似，分别为1.40、1.41和1.40，95%CI > 1。他汀还显著增加糖尿病风险（ASR 1.09～1.19；95%CI > 1）；而非糖尿病和糖尿病患者使用他汀类药物都伴有SSTIs风险显著增加（ASR分别为：1.37～1.41和1.42～1.49，95%CI> 1）。而社会经济地位、抗生素使用、降糖药物使用不影响上述关系的显著性。 该研究几乎是第一项表明他汀与SSTIs风险增加相关的临床研究，提醒临床工作者在使用他汀的过程中可能需要关注SSTIs相关问题。 当然由于研究方案的局限性，可能需要更多的相关研究对这一问题进行讨论。首先，研究默认处方发出后所有患者会严格按照处方进行药物治疗（包括频率和剂量），并未实际对患者进行跟踪；其次，其他类型的感染可能也会使用到针对SSTIs的抗生素，使之成为分析过程中的一个混杂因素；最后，糖尿病是SSTI的危险因素，而糖尿病作为ASCVD的高危因素，也是他汀的适应症之一，这导致服用他汀的人群中糖尿病患者比例过高，可能也是混杂因素之一。
另一项关于他汀与骨质疏松发生风险增加的研究则着重分析了他汀的剂量与骨质疏松发生风险之间的关系[3]。该研究是一项横断面、回顾性研究，研究者对2006-2007年奥地利医疗保险数据进行分析，确定接受他汀治疗的患者人群、对他汀使用量进行统一量化、计算出每日平均使用量，并据此进行分层（0-10 mg；10-20 mg；20-40 mg；40-60 mg；60-80 mg）。应用多元回归分析了每种他汀类药物对骨质疏松症诊断的剂量依赖性风险。 研究人员确定了353 502名接受他汀治疗的患者，其中11 701（3.3%）名被诊断出骨质疏松症。而在未接受他汀治疗的对照组，754 3947名患者中仅有68 699（0.9%）名确诊骨质疏松症。与对照组相比，他汀治疗与骨质疏松症存在显著相关性（OR：3.62，95％CI 3.55～3.69，P <0.01）。按年龄、性别分层后，结果相似，并且女性使用他汀发生骨质酥松的风险要高于男性。 骨质疏松在低剂量（0-10mg）他汀治疗组中表现不明确，但其与骨质疏松症之间的关系随着剂量增加而变得显著。与对照相比，辛伐他汀超过40 mg的患者诊断骨质疏松症的可能性增加64％（OR = 1.64；95％CI 1.31～2.07）；阿托伐他汀超过20 mg的患者可能性增加78％（OR = 1.78；95％CI 1.41～2.23）；瑞舒伐他汀超过20 mg的患者可能性甚至是对照组的两倍（OR = 2.04；95％CI 1.31～3.18）。
他汀与骨质疏松的剂量依赖反应
该研究提示临床工作者对于骨质疏松的高危人群，比如绝经后的妇女，在应用大剂量他汀时更应该频繁的监测骨质疏松相关指标，充分权衡药物剂量与个体风险。当然本研究是一项回顾性研究，需要更多大规模前瞻性队列研究去分析他汀与骨质酥松发生风险之间的关系，这些研究也有助于明确他汀影响骨代谢背后的可能机制。 从1987年第一个他汀类药物上市至今已有30年，他汀是世界范围内最常用的降脂药物。在已确诊的心血管疾病患者中使用他汀通常没有争议，但将他汀类药物用于无心血管疾病患者的一级预防仍有争议，争议集中在不能确定他汀类药物的益处大于危害，以及他汀是否被合理的使用[4]。不断认识和了解他汀的不良反应有助于临床工作者在开具处方时更好的权衡他汀使用的绝对获益，但是这些研究不应成为他汀使用的障碍。 有研究报道，他汀治疗引起的副作用发病率很低，以每10 000个患者治疗5年为例，大约最多会出现5例肌病患者，50-100例新发糖尿病和5-10例出血性中风；并且大部分研究在估算绝对效益时已经考虑到了这些副作用对主要血管事件的不利影响。另外，安慰剂对照试验表明，他汀临床使用过程中出现的症状性不良反应大部分并非由服用他汀引起，也就是说可能出现了错误归因。而令人担忧的是，对于他汀治疗不良反应的过度解读可能会让ASCVD患者及其高危人群面临他汀使用量不足的状况，而不必要地停药能会增加心脏病或中风的发作[1]。 总而言之，他汀类药物在过去的二十年中适应症不断扩大，但将其用于一级预防的益处尚不确定，ASCVD低风险患者使用他汀ASCVD绝对风险降低幅度很小，对于该部分患者需要权衡服药益处与发生不良反应的风险，需要更多关于他汀不良反应及其在ASCVD低风险人群中的研究数据帮助临床工作者制定他汀使用策略。
1. Lancet. 2016 Nov 19;388(10059):2532-2561. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31357-5. Epub 2016 Sep 8.2. Br J Clin Pharmacol. 2019 Oct 8. doi: 10.1111/ bcp.14077.3. Ann Rheum Dis. 2019 Sep 26. pii: annrheumdis- 2019-215714. doi: 10.1136 / annrheumdis-2019- 215714. [Epub ahead of print]4. BMJ. 2019 Oct 16;367:l5674. doi: 10.1136 / bmj.l5674.
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