近期，JAMA Intern Med在线发布了一项研究，研究者对使用SGLT-2抑制剂治疗的住院患者发生Fournier's坏疽的风险进行了评估。

        研究者根据数据库信息创建了一个18岁以上成年男性的2型糖尿病队列，患者的起始降糖治疗为SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂。研究发现，与使用DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂患者相比，SGLT-2抑制剂使用并未显著增加住院患者坏死性筋膜炎的风险。在那些使用SGLT-2抑制剂进行治疗的患者中，每年每10000名男性患者中大约增加1例Fournier's坏疽，这种增加在统计学上没有显著差异。因此，考虑SGLT-2抑制剂的治疗效益，本研究认为不应该因此影响这些药物的处方决定。[1]（详情请点击“听说Fournier坏疽与SGLT-2抑制剂有关？看JAMA发文如何解说”链接）

        2019年初，Journal of Diabetes曾报道过一例接受SGLT-2抑制剂治疗的2型糖尿病患者发生的Fournier's坏疽[2]。而Journal of Diabetes共同主编、美国纽约西奈山Icahn医学院Zachary Bloomgarden教授也针对该病例报告同期发表了评论性文章[3]，《中华内分泌代谢杂志》2019年5月第 35卷第5 期刊登了中文版内容，代谢网在此转发，全文如下：

Fournier′s坏疽与钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂：存在因果关系吗？

Fournier′s gangrene and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: Is there a causal association?

Zachary Bloomgarden1, Daniel Einhorn2, George Grunberger3, Yehuda Handelsman4

¹Department of Medicine, Diabetes and Bone Disease, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York,2University of California San Diego and Scripps Whittier Institute for Diabetes, San Diego, California,3The Grunberger Diabetes Institute, Bloomfield Hills, Michigan, and4Metabolic Institute of America, Los Angeles, CA, USA

       在本期杂志中收录了1篇关于1名使用达格列净治疗的糖尿病患者在阴囊与腹股沟区域出现坏死性筋膜炎的病例报告。2018年8月29日，美国食品与药品监督管理局(FDA)发布了一项警告，指出：

        有研究报道一种2型糖尿病治疗药物：钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT2i)可导致罕见却很严重的生殖器以及生殖器周围区域感染。

       FDA确认在2013年至2018年期间有12例使用某种SGLT2i治疗的患者出现了Fournier′s坏疽(Fournier′s gangrene，FG)，因而提出了这一警告。仅仅在2017年就有170万例患者在使用一种SGLT2i治疗。如果是这样的情况，FDA确认患FG的人数与普通人群以及糖尿病人群中的FG发病率相比似乎要小几个数量级(参见下文)。我们对文献进行分析后发现，FDA的数据和(或)分析存在缺陷。

       我们可以从几项已经发表的研究中评估FG的流行病学。Furr等使用全国住院患者样本(National Inpatient Sample)，其样本量代表了2004～2012年间美国所有住院患者的20%，从中确认有9 249例需要手术清创的FG患者，作者因此估计在这段时间内有43 146例FG住院患者，这意味着在超过3.5亿人次的住院患者中每10万例住院患者的发病率大约为12例。另外，在FG患者中有52%为糖尿病患者。

        在另一项美国的分析中，Sorensen等对州住院患者数据库(State Inpatient Databases)，一个住院人数>1千万人次的医院管理数据集，进行了分析，使用国际疾病分类编码(ICD)-9将FG分类为男性生殖器官疾病。在该项研究中，作者发现有1 641例男性FG患者，由此得出的FG发病率更低，每10万例男性住院患者中只有1.6例。与没有FG的男性患者相比，男性FG患者合并糖尿病与肥胖的可能性分别要高出3.3倍与3.7倍。此外，在数据库中有66%的医院没有报告此病例，虽然在数据库中只有不到18%的医院是教学医院，但是57%的病例都是在这些医院中治疗的，这意味着在这些医院中FG病例的发生率可能更高，或者是这些医院可能更擅长诊断FG。

        有两项分析使用了全国外科质量改善计划(National Surgical Quality Improvement Program)数据库，纳入的住院人数更少。Mills等发现在688例坏死性软组织感染患者中，糖尿病的患病率为47%，而在对照组中为15%，并且64%的患者在发生感染之前正在使用胰岛素治疗。

        在另一个研究中，Kim等在一个规模较小的400家医院的数据集中确认有650例患者合并腓侧或者生殖器坏死性筋膜炎，57%为男性，43%为女性。

 还有几个单中心的报告

        Sarkut等发现在120例FG患者中有32例为女性，并且66%的女性FG患者合并糖尿病，而男性FG患者合并糖尿病的比例为44%。

        据Wróblewska等报告，FG患者合并糖尿病的比例超过了40%，并且指出了与未完全治疗的泌尿生殖系统疾病或者肛肠疾病之间的关系，通常患者的卫生条件差或有局部创伤。

        Aridogan等描述了71例FG患者，发现50%合并糖尿病，Czymek等报告了38例FG患者，其中女性12例(5例合并糖尿病)，男性26例(8例合并糖尿病)。

        Cakmak等报告了在过去超过22年的时间里在他们的机构中接受治疗的FG患者，共有45例男性(19例合并糖尿病)与20例女性(10例合并糖尿病)。与此相似，Yanar等报告了25例男性与10例女性FG患者，他们中有46%合并有糖尿病。

从这些数据来看，使用SGLT2i治疗真的与FG有关？

       虽然在男性与女性使用SGLT2i治疗与生殖器真菌感染都有相关性，但是没有一项回顾性研究发现这类浅表性感染与FG之间具有相关性，相反FG却与手术(例如痔疮切除术)后深部空间感染有关，例如肛周脓肿或外阴脓肿，因此SGLT2i可能引起FG的机制并不明确。

       当然，很多FG患者都有糖尿病。因为SGLT2i具有心血管与肾脏适应症，除此之外还有降糖作用，所以目前使用的人越来越多，这类药物当然也适用于有可能会发生FG的患者。

        然而，流行病学分析表明FDA所提出的警告，认为使用SGLT2i会增加FG的发生率，可能并不准确。FDA在"回顾分析了三十多年以来其他类别的降糖药物后，只发现了6例FG患者(全部是男性)"。FDA的警告还指出了"虽然既往报告的FG病例大部分都是男性，但是我们的12例病例包括7例男性与5例女性"。而在我们的分析中，大约40%～50%的FG患者都合并糖尿病，并且在上述的研究中纳入了数千名的患者，因此，FDA声称在接受除了SGLT2i以外药物治疗的糖尿病患者中只有6例出现了FG，这意味着FG发病率被异常地低估了。显然，男性与女性都会发生FG，这进一步表明FDA的分析并不正确。使用SGLT2i与FG之间是否存在因果关系目前似乎还尚未明确。在达格列净对心血管事件影响(Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events，DECLARE)的研究报告中，作者提到，"在报告的6例Fournier′s坏疽患者中，有1例出现在达格列净组(总共8 574例受试者)，有5例出现在安慰剂组(总共8 569例受试者)"。

(J Diabetes, 2019，11：340-341)

参考文献：

1.Dave CV，et al. Association of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment With Risk of Hospitalization for Fournier Gangrene Among Men. JAMA Intern Med. online September 3, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2813

2.Onder,C.E,Gursoy,k,Kuskonmaz,et al.Fournier’s gangrene in a patient on dapagliflozin treatment for Type 2 Diabetes.Journal of Diabetes.doi:10.1111/1753-0407.12896

3.Bloomgarden,Z,Einhorn.D,Handelsman.Y,et al.Fournier's gangrene and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: Is there a causal association?.Journal of Diabetes.doi.org/10.1111/1753-0407.12897