该研究对1992年1月1日～2018年1月1日正式和非正式发表的研究进行定期检索，主要分析所有符合条件的前瞻性研究的个体参与者的数据，纳入研究的数据包括有关MHT使用类型和时间的信息。当前应用MHT者包括5年（平均1.4年）内接受MHT的参与者。采用Logistic回归分析应用MHT与从未应用MHT参与者之间的风险比(RR）。

       最终该研究纳入了24项前瞻性研究，108 647例绝经后女性诊断为乳腺癌，诊断的平均年龄为65岁，其中55 575(51%)曾使用MHT。在资料完整的女性中，当前使用者的平均MHT应用时间为10年，曾经接受MHT应用时间为7年，绝经的平均年龄为50岁， 开始MHT的平均年龄也是50岁。是否进行子宫切除术取决于接受MHT制剂类型，使用雌激素-孕激素的37951女性中有2710人(7%)接受了该手术，而仅使用雌激素的37213女性中有3187人(84%)接受了该手术。

接受MHT治疗的时间越长风险更大，雌激素-孕激素制剂风险更大

       每一种类型的MHT都加大了患乳腺癌的风险，随着接受MHT时间的增加，风险逐渐增大，并且应用雌激素-孕激素治疗的风险比单用雌激素的风险更大（详细见图1）。

图1 过去和当下应用不同激素类型和不同使用时间的乳腺癌风险

       在用药方式上，阴道应用雌激素的女性乳腺癌风险似乎更小(RR 1.09, 0.97–1.23; p=0·15)；正在接受MHT治疗的女性中，即便接受MHT的1-4年，乳腺癌的风险也会增加（雌激素-孕激素的风险比为1.60，95% CI 1.52–1.69;单用雌激素的风险比为1.17,95%CI 1.10–1.26），接受MHT治疗5-14年的女性，乳腺癌的患病风险将增加为两倍（雌激素-孕激素的风险比为2.08,2.02–2.15;单用雌激素的风险比为1.33,1.28–1.37）。（图2）

图2 应用不同药物种类和剂型的乳腺癌风险

       正在接受MHT 5-14年的女性中，每天服用雌激素-孕激素的风险比不经常服用更大（RR 2·30, 2·21–2·40 vs 1·93, 1·84–2·01）。对于不同的制剂，正在接受MHT 5-14年的女性中，患雌激素受体阳性肿瘤风险大于雌激素受体阴性肿瘤（图3）。

图3 正在接受MHT 5-14年的女性肿瘤特点

起始MHT的年龄不同，大部分女性乳腺癌患病风险相似

       极少数女性在30-39岁开始接受MHT，但在15年后仍在接受MHT 的女性的乳腺癌风险仍然增加，亚组分析显示（详见图4）在起始MHT年龄为40-44岁、45-49岁、50-54岁、55-59岁的参与者，乳腺癌患病风险相似；少数女性在60-69岁接受MHT,而60岁后开始MHT或肥胖的女性乳腺癌风险则显著降低。值得注意的是即便在停止MHT后，乳腺癌风险也持续了10多年，这取决于之前MHT的应用时间，而进行MHT不足一年的女性乳腺癌风险几乎没有增加。

图4 正在接受MHT 5-14年的女性中，不同的起始MHT时间的乳腺癌风险

接受MHT治疗女性，胖子风险更小

       乳腺癌的风险比受BMI的影响，在从未接受MHT的女性中，随着BMI增加，风险增加；但是在接受MHT 5-14年的女性中，偏瘦的女性患病风险更高（详见图5）。BMI相同情况下，在较瘦、超重及肥胖女性中，单用雌激素较未接受MHT治疗的女性乳腺癌风险比分别为（1・52 ；1.45–1.60) ,  (1.26;1.19–1.34) 及(1.10 ;1.02–1.20) ;应用雌激素-孕激素的相应风险比分别为(2·36；2·28–2·45) , (1·92 ；1·82–2·02) 及(1·65 ；1·52–1·79)

图5 从未使用过MHT和目前使用MHT的每100名55-64岁女性BMI与10年乳腺癌绝对发病率的相关性

关于乳腺癌绝对风险的假设

       如果接受MHT治疗的时间长短及用药类型和患乳腺癌的风险之间存在因果关系，假设在发达国家平均体重女性中从未应用过MHT 女性20年间乳腺癌发病风险为6.3%(即每100名从未应用过MHT的女性中有6.3人患乳腺癌)。

图6 从50岁开始，应用5年或10年MHT对20年乳腺癌发病率的影响

       激素治疗(MHT)在西方国家应用较为普遍，自1970年以来，大约有6亿女性接受了MHT。上世纪90年代以来，MHT治疗的数量迅速增加，直到本世纪初骤降了一半且趋于稳定。女性往往在围绝经期开始接受MHT并且可能持续数年。

       在西方国家，乳腺癌也是这个年龄段最常见的恶性肿瘤，近3%的女性在50多岁时被诊断出乳腺癌，因此欧洲和美国的监管机构建议在应用MHT，时间需最短，一些临床指南建议减少这种限制性处方。

       这项最新研究结果表明，即使停止应用MHT，增加的乳腺癌风险仍然存在，这提示临床医师为需要改善绝经期症状的女性选择激素治疗时更应谨慎，需要充分权衡患者的获益与风险，包括应用单药还是雌激素-孕激素，用药的起始年龄乃至用药时间等！

参考文献：Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer*，Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence.Published online August 29, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31709-X