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GLP-1受体激动剂心血管获益究竟如何？大规模RCT研究的系统评估告诉你
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导语：预防非致命性和致命性心血管事件是管理2型糖尿病患者的一个关键性目标[1,2]。除了降压和降胆固醇治疗以外，目前两种比较新的降糖药物——钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂已被证实可以降低心血管风险[3]。
GLP-1受体激动剂通过刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌来降低糖化血红蛋白（HbA1c），与此同时还可减少胰高血糖素的分泌，延缓胃排空并且抑制食欲[4,5]。GLP-1受体激动剂治疗能够适度改善患者的血脂，血压和体重并且降低患者的低血糖风险。然而，由于这类药物的结构和作用时间不同，在不同规模和不同患者群体的试验研究中，其对心血管影响的结论目前尚不一致[6-16]。那么，GLP-1受体激动剂对心血管结局的影响究竟如何呢？最近，发表在Lancet Diabetes Endocrinol的系统评估对这一命题进行了解答。
研究设计
该研究主要纳入了在T2DM患者中进行的随机安慰剂对照研究，主要终点事件为主要的心血管事件（MACE事件）、心衰住院和全因死亡率。
主要为观察心血管结局所设置的亚组有：初级和二级预防(有无心血管疾病史)，基线糖化血红蛋白水平(切点因试验不同来设定)，短期还是长期随访的结果(< 3 vs ≥ 3年)，药物剂量是每日还是每周，是否为人类GLP-1同源性的GLP-1受体的激动剂，BMI (< 30 vs ≥30 kg/ m²)、年龄(< 65 vs ≥ 65岁)，表皮生长因子受体基础水平(< 60和≥ 60 ml/min.m²)。
此外这项研究对肾脏及药物的安全性进行了评估，观察的主要肾脏结局包括肾功能进展和更广泛的复合结局包括新发大量蛋白尿，肾小球滤过率(eGFR)下降，进展为终末期肾病，或因肾脏原因而死亡；四项安全性评估指标包括严重的低血糖、视网膜病变、胰腺炎和胰腺癌。
研究结果
最终共包含56 004 受试者的7项研究纳入了这项系统评估中，它们分别为ELIXA (利西那肽)7， LEADER(利拉鲁肽)[8,14]，SUSTAIN-6 (索马鲁肽)[9]，EXSCEL(艾塞那肽)[11], Harmony Outcomes (阿必鲁肽)[10]，REWIND (度拉糖肽)[12,13] 和 PIONEER 6 (口服索马鲁肽)[1]。
1. 心血管结局：MACE事件下降12%
GLP-1受体激动剂可使MACE的相对风险下降12%(HR 0.88；95%CI 0.82-0.94；P<0.001)，在平均随访时间为3.2年的时间里，预防一次MACE所需要的治疗指数（NNT）为75（95%CI 50-151），整体的易感指数为202；其中心血管死亡风险下降了12%（HR 0.88,95%CI 0.81-0.96；P<0.0001），致死性和非致死性猝休克风险下降了16%（HR 0.84,95%CI 0.76-0.93；P<0.0001），致死性和非致死性心肌梗死下降9%（HR 0.91,95%CI 0.84-1.00；P=0.043）（图1）。
图1 GLP-1受体激动剂对MACE及MACE各项指标的影响
进一步的亚组分析显示，GLP-1受体激动剂在MACE的获益不因患者是否存在心血管疾病史、糖化血红蛋白水平的高低、随访时间的长短、药物的剂型而存在差异；是否为人类GLP-1同源性的GLP-1受体的激动剂（艾塞那肽和利西那肽）的药物间可能存在差异，但这种差异性并不显著（图2）。
图2 GLP-1受体激动剂MACE获益的亚组分析
与安慰剂对比，GLP-1受体激动剂可使全因死亡风险下降12%（HR 0.88，95%CI 0.83-0.95；P=0.001），心衰住院风险下降9%（HR 0.91,95%CI 0.83-0.95；P=0.001）。在平均随访时间为3.2年的时间里，预防一次死亡的治疗指数为108（77-260），预防一次心衰住院的治疗指数为312（165-2810）（图3）。
图3 GLP-1受体激动剂对全因死亡风险和心衰住院风险的影响
2. 肾脏获益：复合结局风险下降17%
Harmony Outcomes 和 PIONEER 6 研究结果并未分析肾脏事件，因此对肾脏事件进行评估时排除了这两项研究结果，GLP-1受体激动剂可使肾脏复合结局风险降低17%（HR 0.83, 95% CI 0.78–0.89），包括发展为大量蛋白尿、肾功能下降、进展为终末期肾病以及肾脏相关性死亡等。在平均随访时间为3.2年的时间里，预防肾脏事件的治疗指数为62（48-96），肾脏获益的结局主要依赖于尿蛋白分泌的减少，肾功能进展的风险下降了13%，但不显著（HR 0.87；95%CI 0.73-1.03）（图4）。
图4 GLP-1受体激动剂对肾脏复合结局的影响
总 结
在安全性方面，严重的低血糖、胰腺炎和胰腺癌在安慰剂和GLP-1激动剂应用的患者中并无显著性差异，虽然视网膜病变也无显著性差异，但是在这些研究的结论并不统一。
GLP-1受体激动剂在心血管结局中的获益机制，目前还尚不明确，其对已经有心衰和存在射血分数下降的T2DM患者中影响还需进一步的研究去证实，值得注意的是这项系统评估[18]首次证实了GLP-1受体激动剂可降低心衰住院风险，尽管所降低的风险并无法与SGLT2抑制剂[17]相匹敌，但在无法应用SGLT2抑制剂的心衰患者中，GLP-1受体激动剂不失为一种选择；在肾脏获益方面，GLP-1受体激动剂可显著降低肾脏复合结局的风险，主要依赖于尿蛋白分泌的减少，而在肾功能进展方面的获益并不显著。
参考文献
1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41: 2669–701.
2. Das SR, Everett BM, Birtcher KK, et al. 2018 ACC expert consensus decision pathway on novel therapies for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways.J Am Coll Cardiol 2018; 72: 3200–23.
3. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus.Circulation 2019; 139: 2022–31.
4. Marre M, Shaw J, Brändle M, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes(LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26: 268–78.
5. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007; 132: 2131–57.
6. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2016; 12: 566–92.
7. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373: 2247–57.
8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375: 311–22.
9. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med 2016; 375: 1834–44.
10. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519–29.
11. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228–39.
12. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–30.
13. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 131–38.
14. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377: 839–48.
15. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; published online June 11. DOI:10.1056/NEJMoa1901118.
16. US Food and Drug Administration. FDA Briefing Document.Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting.October 18, 2017. 2018.
17. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of
cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31–39.
18. https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30249-9/fulltext
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2021/05/25
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