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2019年Lancet上不容错过的5项关于糖尿病的研究
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Lancet于1823年由爱思唯尔（Elsevier）公司出版，是一本医学综合权威期刊，常年以严谨的科研风格占据核心期刊热榜。2019年影响因子（IF）为：59.102，名列全球第四，其在代谢领域的子刊Lancet Diabetes Endocrinol也凭借IF 24.54，荣登第48名。那么自2019年以来，Lancet系列杂志在糖尿病的治疗方面又新增了哪些不错的文章？让我们来一探究竟。
Lancet Diabetes Endocrinol.：口服胰岛素不再是梦
1922年加拿大科学家首次将动物胰岛素用于治疗T2DM患者。20世纪80年代人重组DNA技术使合成胰岛素类似物成为可能。然而由于皮下注射的胰岛素类似物带来皮下注射的繁琐，无法模拟生理过程等弊端，学者们一直致力于口服胰岛素的研发。今年1月21日来自丹麦及德国的科学家带来了口服胰岛素的2期临床试验结果，成功验证了口服胰岛素（I338）的安全性和有效性。
这项随机双盲主动对照平行研究历时8周，共纳入50名二甲双胍单药或联合其他口服药但血糖控制欠佳的T2DM患者，随机分为两组（每组25人）分别使用口服胰岛素及皮下注射胰岛素类似物控制血糖，8周后比较两组患者血糖、药物副作用及低血糖发生风险等。
结果提示：
1. 口服胰岛素（I338）及皮下注射胰岛素（Glar）在控制血糖的效果上无明显差异：两组患者基线空腹血糖分别为：9.7 mmol/L（标准差：2.8）和9.1 mmol/L（标准差：1.7），使用药物治疗后，两组平均空腹血糖分别为：7.1 mmol/L (95% CI：6.4-7.8)h和6.8 mmol/L (95%CI：6.5-7.1)；
2. 药物副作用方面，二者相当：最常见的副作用为腹泻（每组各3人出现，12%），鼻咽炎（I338组5人出现（20%），皮下注射胰岛素组2人出现（8%）），均为轻度不良反应；
3. 低血糖发生风险二者均较低：口服胰岛素（I338）组7人出现低血糖，皮下注射胰岛素组11人出现低血糖，均未出现严重并发症。
图1 使用两种胰岛素治疗期间患者空腹血糖的变化情况（I338代表口服胰岛素，IGlar代表皮下注射胰岛素）
2019年3月27日，中国糖尿病领域迎来胰岛素治疗的转折点，口服胰岛素胶囊获得中国国家药品监督管理局批准，即将展开中国地区临床试验。相信在不久的将来，口服胰岛素即将在中国市场上和大家见面。
原文链接： https：// www. thelancet. com/ journals/ landia/ article/ PIIS2213 - 8587(18) 30372-3 / fulltext
REWIND研究：度拉糖肽减少2型糖尿病患者心血管事件患病风险
度拉糖肽是新研发的长效GLP-1受体激动剂，一周1次皮下注射，用于治疗成人T2DM，该药半衰期为5天。为进一步验证其对糖尿病患者心血管事件的影响，学者们设计了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究——REWIND研究。
研究自2011年8月18日-2013年8月14日起纳入24个国家371个地区9 901位患者，随机分为两组，在常规降糖治疗基础上分别予以度拉糖肽1.5 mg皮下注射、每周一次(n=4 949)，或安慰剂治疗(n=4 952)，研究主要观察终点为初次发生心血管死亡事件、非致死性心梗或非致死性卒中所组成的复合终点。次要研究终点为微血管合并症（视网膜病变、肾病）、因不稳定型心绞痛住院治疗、全因死亡率、因心衰住院治疗或住院等。
结果显示：
1. 在平均随访5.4年间，度拉糖肽组心血管复合终点事件发病率低于安慰机组（12% vs 13.4%，p < 0.0001）；
2. 与安慰剂组相比，度拉糖肽组中出现胃肠道不良反应的人数较多(34.1% vs 47.4%；p<0.0001)。
图2 度拉糖肽及安慰剂组患者发生复合心血管事件（A），心血管死亡事件（B），非致死性心梗（C）及非致死性卒中（D）累积风险情况比较
糖尿病患者合并血糖代谢紊乱，更易于合并全身大血管及微血管病变，为此降糖药物的心血管安全性是每种药物必须进行研究的重点。度拉糖肽与其他GLP-1受体激动剂一样，具备降低心血管事件风险的特性，能够被用于既往曾出现心血管事件或目前合并心血管高危因素的糖尿病患者。
原文标题：Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial.
原文链接：https: //linkinghub. elsevier. com / retrieve / pii / S0140-6736 (19) 31149 - 3
REWIND研究：长期使用度拉糖肽减轻2型糖尿病患者肾损害
为进一步探究度拉糖肽的使用过程中对肾脏损害的情况，学者们利用上述REWIND研究中的数据进行分析和比较，每年对试验对象进行一次尿微量白蛋白肌酐比(UACRs)及肾小球滤过率 (eGFRs) 的评估。主要观察终点为首次出现蛋白尿（UACR >33.9 mg/mmol）, eGFR与基线相比持续下降超过30%或慢性肾病需行替代治疗。
结果显示：
1. 在基线水平共791人合并尿蛋白，eGFR水平为76.9 ml/min/1.73m2。随访5.4年后，度拉糖肽组肾脏病损害的发生率为17.1%，对照组为19.6%。
2. 具体体现在：新发蛋白尿患者风险比为HR 0.77（95% CI：0.68-0.87; p<0.0001), eGFR持续下降＞30%者风险比为0.89 (95%CI：0.78-1.01; p=0.066) ，出现慢性肾脏病需替代治疗者风险比为0.75 (95%CI：0.39-1.44; p=0·39) 。
图3 安慰剂组与度拉糖肽组相比eGFR及UACR随时间的变化情况
度拉糖肽于2019年2月正式获得国家药品监督管理局批准在中国上市，就目前其在糖尿病患者心血管事件及肾脏损害治疗方面的情况而言，这种新型药物的安全性得到了较好的验证。
原文标题：Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial.
原文链接：https: // www. thelancet. com / journals / lancet / article / PIIS0140-6736 (19) 31150 - X / fulltext
PIONEER 4试验：口服索马鲁肽HbA1c及体重降幅更大
PIONEER系列研究是索马鲁肽和不同降糖药物之间的头对头研究，2019年6月6日发表的PIONEER 4试验展示的就是口服索马鲁肽和利拉鲁肽之间的比较。
该研究是一项随机双盲平行3a临床研究，纳入12个国家100个地区1 864名患者，历时52周。入组对象为二甲双胍单药或联合SGLT-2抑制剂治疗效果稳定的T2DM患者，在继续使用目前口服药物的基础上，将他们随机分为安慰剂组（n=142），口服索马鲁肽组（剂量可根据血糖调整最多增加至14 mg/d）（n=285）或皮下注射利拉鲁肽组（剂量可根据血糖调整最多增加至1.8 mg /d）（n=284）。该研究的主要终点和确认性次要终点变化分别为从基线至第26周的糖化血红蛋白（HbA1c）及体重情况。
结果显示：
1. 治疗第26周，在下调HbA1c方面，口服索马鲁肽较安慰剂组出现明显下调，而与利拉鲁肽注射组相比，下调HbA1c效果相当；
2. 治疗第26周，口服索马鲁肽的减重效果相比安慰剂组及利拉鲁肽注射组均更为理想。
图4 口服索马鲁肽与皮下注射利拉鲁肽及使用安慰剂治疗组HbA1c及体重随时间的变化情况
目前索马鲁肽已在美国、欧盟和加拿大提交上市申请，预计今年9月左右，有望获得批准成为全球第一个口服GLP-1类似物。
原文题目：Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial
原文链接：https :// www. thelancet. com / journals / lancet / article / PIIS0140 - 6736 (19) 31271 - 1 / fulltext
SONAR研究：选择性内皮受体A拮抗剂延缓糖尿病肾脏病并发症进展
ACEI类药物被推荐使用于T2DM合并慢性肾病（CKD）患者，然而由于其药物作用于全身，而非肾脏特异性，并不能完全减少这类患者进展至终末期肾病。为此新型药物的研发刻不容缓，糖尿病患者体内内皮系统的慢性激活使得血液循环中内皮素含量增多与肾脏中内皮素受体(ETAR) 结合后，导致肾小球足细胞和系膜细胞功能障碍，出现蛋白尿。Atrasentan是一种选择性内皮素受体拮抗剂，为验证其在T2DM合并CKD患者中的作用，学者们进行了一项随机双盲安慰剂对照临床研究——SONAR研究。
该研究纳入2013年5月17日-2017年7月13日41个国家689个地区共2 648人，平均随访年限为2.2年，将其随机分为Atrasentan治疗组（n=1 325）及安慰剂组（n=1 323）。主要观察终点事件为血肌酐成倍增长（持续≥30天），或终末期肾病发生的复合结局(eGFR <15 mL/min /1.73 m2持续 ≥90 天，慢性肾脏透析≥90天 ，肾脏移植，肾衰死亡) 。
结果显示：
1. Atrasentan组中出现主要观察终点事件的有79人（占总人数的6%），安慰剂组有105人（占总人数的7.9%），出现主要观察终点事件的风险比为0.65（95% CI：0.49-0.88， p=0.0047)；
2. Atrasentan组由于心衰入院的患者有47人（占总人数的3.5%），安慰剂组心衰入院者有34人 (占总人数的2.6%)；
3. Atrasentan组死亡患者为58人(占总人数4.4%) ，安慰剂组死亡者52人（占总人数3.9%）。
图5 Atrasentan组与安慰剂组相比出现主要肾脏事件及心血管不良事件情况
Atrasentan的应用能够有效减少糖尿病患者肾脏并发症的发生发展，有望成为糖肾的治疗领域中的新药选择。值得注意的是内皮受体拮抗剂类药物最常见的不良反应为液体潴留及贫血，而本研究在选用选择性内皮受体拮抗剂条件下也出现了心衰事件数量较安慰剂组增加，但两者之间并无统计学差异，这种结论仍需进一步验证，而其中的机制需要更加深入的研究。
原文标题：Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial.
原文链接：https: // www. thelancet. com / journals / lancet / article / PIIS0140 - 6736 (19) 30772 X / fulltext
2型糖尿病 Lancet
世界理念，中国借鉴；
中国经验，世界分享。
